עם עלייתן של תרופות ה-GLP-1 האם יש חשש לדלקת לבלב?
תרופות אגוניסטיות לקולטן GLP-1 חוללו מהפכה בטיפול בהשמנה ובסוכרת סוג 2. אלו כוללות את סמגלוטייד והתרופה הדואלית טירזפטייד. התרופות הללו מסייעות בהרזיה משמעותית ומשפרות את האיזון הגליקמי. הן גם מפחיתות אירועים קרדיווסקולריים בקרב חולי סוכרת.
עם זאת, דיווחים מוקדמים עוררו חשש לקשר לדלקת לבלב אקוטית. דלקת לבלב היא מצב חירום רפואי המאופיין בכאב בטן עז. המצב נושא פוטנציאל לסיבוכים קשים ואף לתמותה.
מקור החשש: מנגנונים ביולוגיים ודיווחים ראשוניים
החשש נבע ממקרים שדווחו לאחר אישור תרופות GLP-1 הראשונות. אלו כללו תכשירים כמו אקסנטייד ולירגלוטייד. GLP-1 מגבירה הפרשת אינסולין ומפחיתה גלוקגון. עם זאת, יש לה גם השפעות על הלבלב האקסוקריני.
החוקרים מצאו ש-GLP-1 עלולה להאט את התרוקנות כיס המרה. תופעה זו גורמת לשלוליות מרה ולאבני מרה. אבנים אלו עלולות לחסום את דרכי המרה ולגרום לדלקת לבלב. ניסויים פרה-קליניים הראו גם השפעה על ביטוי גנים הקשורים לדלקת. האם סמגלוטייד וטירזפטייד אכן "מדליקים" את הלבלב?
מה מראים המחקרים הקליניים?
מטא-אנליזות של ניסויים מבוקרים: למרבה המזל, מרבית הניתוחים של מחקרים אקראיים מבוקרים בשנים האחרונות לא מצאו עליה מובהקת בשיעור דלקת הלבלב תחת טיפול ב-GLP-1.
מטא-אנליזה עדכנית (2020) שכללה 43 מחקרים אקראיים ארוכי-טווח מצאה שלא הייתה עלייה בסיכון לפנקריאטיטיס בקרב מטופלי GLP-1 בהשוואה לביקורת (יחס סיכויים משוקלל OR 1.24, 95% CI 0.94–1.64, p=0.13). מסקנת החוקרים הייתה כי אין עדות ברורה שהתכשירים מעלים סיכון לדלקת לבלב.
באופן דומה, סקירה מטה-אנליטית גדולה של ניסויי התוצאות הקרדיווסקולריות (CVOTs) העלתה יחס היארעות ~1.05 (95% CI 0.78–1.41) בלבד לדלקת לבלב תחת GLP-1, ללא הבדל מובהק לעומת פלצבו .
למעשה, בניסויי התוצאות הגדולים לא התקבל אות של סכנה מבחינת דלקת או סרטן הלבלב עבור אגוניסטים ל-GLP-1 .
התמקדות בסמגלוטייד: סמגלוטייד, כוכבת הטיפולים בהשמנה וסוכרת בשנים האחרונות, נבחנה גם באופן ספציפי.
מטא-אנליזה מעודכנת (2024) שסקרה 21 מחקרים אקראיים מבוקרי פלצבו עם סמגלוטייד (סה”כ כ-34,721 משתתפים) הגיעה לממצא מרשים: לא נצפתה עליה בסיכון לפנקריאטיטיס תחת סמגלוטייד בהשוואה לפלצבו (OR גלובלי 0.7; 95% CI 0.5–1.2; I²=0% – הבדל שאינו מובהק סטטיסטית).
מעניין לציין שהתוצאה הייתה עקבית בכל תת קבוצות המינון וצורת המתן – סמגלוטייד פומי, מינונים נמוכים וגבוהים בהזרקה – בכולם לא הודגמה עליה מובהקת בסיכון.
למעשה, הכותבים מסכמים כי הנתונים “מדגימים שהשימוש בסמגלוטייד אינו מקושר עם סיכון מוגבר לדלקת לבלב אקוטית בהשוואה לפלצבו” .
התמקדות בטירזפטייד: טירזפטייד, אגוניסט כפול ל-GLP-1 ול-GIP, אושר בשנים האחרונות ונמצא יעיל אף יותר להרזיה. האם שילוב פעולת GIP מביא לסיכון לבלבי שונה?
על פי הנתונים הקיימים, נראה שלא. בסקירת בטיחות לבלב שהתפרסמה ב-2023, אשר שילבה תוצאות כל ניסויי הטירזפטייד המבוקרים (17 מחקרים, כולל אלפי מטופלים), נמצא כי השכיחות של דלקת לבלב לא הייתה גבוהה יותר עם טירזפטייד מאשר בקבוצות ביקורת (פלצבו, אינסולין או אגוניסטים אחרים ל GLP-1).
יחס הסיכון בהשוואה לפלצבו עבור טירזפטייד במינונים שונים לא הראה עלייה מובהקת (למשל: RR≈1.26 במינון 15 מ”ג, 95% CI 0.36–4.98, p=0.72) , ואף בהשוואה לאינסולין או ל-GLP-1 אחרים לא נמצא הבדל בשכיחות פנקריאטיטיס.
החוקרים ציינו בחיוב כי “השימוש בטירזפטייד לא לווה בעודף סיכון מובהק סטטיסטית לפנקריאטיטיס לעומת פלצבו, GLP-1RA או אינסולין”.
אמנם תחת טירזפטייד נמדדו רמות מוגברות יותר של אנזימי לבלב (עמילאז וליפאז) בדם, תופעה שגם תועדה עם סמגלוטייד ואקסנטייד בעבר, אך עלייה ביוכימית זו באנזימים לא תורגמה ליותר מקרים קליניים של דלקת.
יתרה מזו, לאף מטופל במחקרים לא הייתה עליית עמילאז תלת מונית מעל הנורמה ולא נצפתה עלייה חריגה בשכיחות עליית ליפאז בסך הכול.
מסקנת הסקירה הייתה כי למרות יעילותו המטבולית העדיפה, טירזפטייד בטוח מבחינת הלבלב ממש בדומה לתרופות ה-GLP-1 הוותיקות .
תמונת המצב העדכנית – נכון ל: 2024-2025, על סמך מטא-אנליזות ומחקרי CVOT גדולים
רוב העדויות המצטברות מהניסויים הקליניים האקראיים הגדולים כמו LEADER SUSTAIN, REWIND, PIONEER ועוד ומטא אנליזות עדכניות (2020–2025) מרגיעות ומצביעות על כך שאין עלייה מובהקת סטטיסטית בסיכון לדלקת לבלב עם תרופות GLP-.
עלייה קלה שדווחה בעבר (יחס סיכון ~1.0–1.4 בניתוחים ראשוניים) נעלמת לרוב לאחר תיקנון לגורמי סיכון מערפלים כמו השמנה, סוכרת ארוכת שנים, תרופות רקע, ירידה מהירה במשקל (שמעלה סיכון לאבני מרה, שגורמות לדלקת לבלב) ועוד.
מטא-אנליזות גדולות (למשל, של ניסויי תוצאים קרדיו-וסקולריים עם >50,000 מטופלים) מראות יחס סיכון קרוב ל-1, ללא הבדל מובהק מפלצבו.
מחקרים ספציפיים על סמגלוטיד מ-2024 מראים אפילו סיכון נמוך יותר בהשוואה לפלצבו במנות גבוהות.
אין עדות חד-משמעית ל"אפקט מחלקה" – כלומר, הסיכון (אם קיים) אינו אחיד בכל התרופות בקבוצה, והוא נמוך מאוד באופן כללי – שכיחות של <0.5% בניסויים.
נקודות חשובות נוספות:
הניסויים הקליניים: כמעט כולם הדירו מראש חולים עם היסטוריה של דלקת לבלב (כדי להגן עליהם), ולכן קשה להסיק ישירות לגבי קבוצה זו. מחקרי עולם אמיתי (real-world) מ-2024 מראים שלא נצפה סיכון מוגבר משמעותי גם בחולים עם עבר כזה, אבל עדיין נוהגים במשנה זהירות.
הנחיות רשמיות: ה FDA והEMA שומרים על אזהרה כללית בתווית התרופות (מורשת מחששות מוקדמים מ-2013), אך לא חיזקו אותה בשנים האחרונות. להיפך, מחקרים עדכניים "מפריכים" את החשש המרכזי.
בפועל קלינית: רופאים רבים עדיין נמנעים מלרשום GLP-1 לחולים עם עבר של פנקריאטיטיס או גורמי סיכון גבוהים (אלכוהול, טריגליצרידים גבוהים, אבני מרה), בגלל חוסר נתונים ישירים והפוטנציאל לתופעות GI חמורות (שעלולות לחקות דלקת לבלב).
נתונים מהעולם האמיתי ודיווחים ספונטניים
בנוסף לניסויים אקראיים, חשוב לבחון גם ראיות אפידמיולוגיות ודיווחי פוסט שיווק:
- מחקרי עוקבה והשוואות תרופתיות: מחקרים תצפיתיים גדולים אשר עקבו אחרי חולי סוכרת בסביבת “העולם האמיתי” מצביעים אף הם שאין עליה ניכרת בסיכון לפנקריאטיטיס עם GLP-1.
למשל, במחקר עוקבה רטרוספקטיבי גדול (2023) הושוו אלפי מטופלים שהחלו טיפול ב-GLP-1 למטופלים שהחלו תרופות אחרות (כדוגמת מעכבי SGLT2).
התוצאות הראו שיעור דומה של דלקת לבלב בין הקבוצות, אך נרשמה דווקא עלייה מתונה בשיעור אירועי כיס מרה ודרכי מרה בקרב המשתמשים ב-GLP-1.
ממצא זה תואם את המנגנון המשוער: הירידה המהירה במשקל תחת GLP-1 יחד עם האטת תנועתיות כיס המרה עלולות לגרום להיווצרות אבני מרה או בוץ מרתי, אשר בתורם עלולים לעורר דלקת לבלב משנית לחסימת דרכי המרה.
כלומר, הסיכון העקיף דרך מחלת כיס מרה מוגבר קמעא, ולאו דווקא נזק ישיר רעיל של התרופה ללבלב.
- מערכות דיווח ותופעות לוואי: ניתוח עדכני של מאגר ה-FAERS (מאגר דיווח תופעות הלוואי של ה-FDA) בשנים 2019–2021 העלה ממצא מעורר עניין: מתוך למעלה מ-2,300 דיווחי פנקריאטיטיס הקשורים לתרופות סוכרת, כ-70% היו קשורים לתכשירי GLP-1 – שיעור גבוה בהרבה מחלקם בשוק.
בחישובי Reporting Odds Ratio (יחס דיווח בלתי מתוקנן) נמצא אות משמעותי ל1GLP- (ROR ~9.65; 95% CI 9.17–10.16) ולמעכבי DPP-4 (ROR ~13.2)בהקשר של דלקת לבלב.
מעניין לציין שבליבת הנתונים הללו, לירגלוטייד הייתה התכשיר הבולט עם הקשר החזק ביותר לפנקריאטיטיס מדווח (ROR ~6.8) ביחס לתכשירי GLP-1 אחרים.
ואולם, יש להתייחס לדיווחים ספונטניים בפרופורציה: מספר דיווחים גבוה עשוי לשקף גם שימוש רחב יותר בתרופה ומודעות גבוהה לתופעת לוואי מסוימת, ולא בהכרח הבדל אמיתי בשכיחות האירוע.
למשל, בשנים 2019–2021 לירגלוטייד הייתה זמינה ונפוצה יותר מסמגלוטייד, וייתכן שזה מסביר מדוע נאספו לגביה יותר דיווחים. נתוני ה-FAERS אמנם מעלים “דגל אזהרה” שאין להתעלם ממנו – ה-FDA עצמו רשם אזהרה בנושא זה בעלון התרופות – אך הם אינם הוכחה לסיבתיות. הם בעיקר מזכירים לנו להמשיך במעקב ולחקור תופעות נדירות אלו.
- דיווחים רגולטוריים עדכניים: רשויות הבריאות עוקבות בדריכות. באירופה, למשל, עלון היצרן של מונג'רו (טירזפטייד) מגדיר דלקת לבלב אקוטית כתופעת לוואי “לא שכיחה” (Uncommon) שמופיעה בעד 1% מהמשתמשים, וממליץ להיוועץ ברופא טרם התחלת הטיפול אם למטופל היה אירוע של דלקת לבלב בעבר.
גם בעלונים של אוזמפיק וויגובי (סמגלוטייד) מצוינת אזהרה דומה. למעשה, עלוני התרופות במשפחת GLP-1 כוללים אזהרה כללית: נצפו מקרי דלקת לבלב בחולים שטופלו בתרופות אלו, ויש להפסיק מיד את השימוש בתרופה אם מתעורר חשד קליני לדלקת לבלב.
חשוב לציין כי ה-FDA מעולם לא נתן איסור גורף לטיפול ב-GLP-1 בחולים עם עבר של פנקריאטיטיס – אין התווית נגד מוחלטת כזו – אך ההנחיה היא לנהוג בזהירות ומתוך שיקול קליני בחולים אלה.
גישה זהירה זו נתמכת בכך שבהיעדר נתונים מניסויים (שהרי חולים אלו לא נכללו במחקרי הרישום), הרופא צריך לשקלל את התועלת מול הסיכון הלא ודאי.
בבריטניה, בעקבות עלייה במספר הדיווחים על פנקריאטיטיס במשתמשי התרופות להרזיה, אף הושקה ב-2025 תוכנית לחקור גורמי סיכון גנטיים אפשריים לרעילות כזו, תוך איסוף נתוני מטופלים שחוו דלקת לבלב תחת GLP-1.
מחלוקות ופערי ידע
התמונה המצטיירת ממחקרי חמש השנים האחרונות מורכבת אך מעודדת.
מרבית הניתוחים המבוקרים כאמור לא מראים סיכון מוגבר משמעותית, ואפילו רומזים שאולי אין שום השפעה שלילית ישירה של GLP-1 על הלבלב.
חלק מהנתונים התצפיתיים אף מצביעים על השפעה מגנה כלשהי – למשל, בחולי סוכרת שלקחו GLP-1 ועם זאת פיתחו דלקת לבלב, היו פחות סיבוכים קשים ותמותה נמוכה יותר לעומת חולי סוכרת עם דלקת לבלב שלא טופלו ב-GLP-1 .
ייתכן שהשיפור המטבולי והפחתת המשקל תורמים לבריאות הכללית של הלבלב והחולה.
מנגד, יש עדיין דיווחים ספורדיים וניתוחים המעלים חשד קטן לסיכון, במיוחד במצבים מסוימים: למשל, תרופות ממשפחת GLP-1 בהחלט עלולות לגרום לדלקת לבלב משנית לאבני מרה כתוצאה מירידה דרסטית במשקל והיווצרות אבנים.
כמו כן, ייתכן שבחולים עם גורמי סיכון אחרים (טריגליצרידים מאוד גבוהים, אלכוהוליזם, רקע של דלקות לבלב) תידרש זהירות מיוחדת, אף שאין תשובה חד משמעית אם ה-GLP-1 בפני עצמו יטה את הכף.
הפער המרכזי בידע הוא לגבי שימוש בתרופות הללו במטופלים עם היסטוריה אישית של פנקריאטיטיס: בהיעדר ניסויים מבוקרים, המידע מגיע רק מסדרות מקרים.
סקירה רטרוספקטיבית אחת (Cleveland Clinic, 2023) זיהתה 161 מטופלים עם עבר של פנקריאטיטיס שקיבלו GLP-1, מתוכם 16 (10%) חוו התקף חוזר לאחר התחלת הטיפול.
ניתוח מקרוב העלה שרק ב-6 מקרים (כ-4% מכלל הקבוצה, 38% מתוך ה-16) נקבע כי התרופה הינה גורם אפשרי להישנות (בהערכה קלינית), בעוד שבשאר המקרים ההישנות יוחסה לגורמים אחרים (כגון היפרטריגליצרידמיה, אלכוהול, אבני מרה שנותרו וכו’) .
באותה סדרה, שיעור ההישנות (10%) לא חרג מהמצופה באוכלוסייה עם גורמי סיכון דומים ללא קשר לטיפול, והוסק שחצי מהמקרים החוזרים לפחות לא היו בשל התרופה .
במילים אחרות, ייתכן שהסיכון למטופל עם עבר של פנקריאטיטיס לקבל GLP-1 אינו גדול מהסיכון הבסיסי שלו כל עוד הגורם הראשוני טופל או הוסר. כמובן, נדרשים מחקרים פרוספקטיביים כדי לאושש זאת.
מסקנות והמלצות מעשיות לקלינאים
אז למי מתאימות התרופות וכיצד לנהוג? בהתבסס על העדויות העדכניות, ניתן לומר בבטחה שתרופות ממשפחת GLP-1 (לרבות סמגלוטייד וטירזפטייד) מתאימות מאוד לחולים הזקוקים להפחתת משקל ואיזון סוכרת – במיוחד מטופלים עם עודף משקל ניכר, סוכרת סוג 2 לא מאוזנת, ואלו שנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה בהם הוכחה התועלת הקרדיאלית.
היתרונות עבור אוכלוסיות אלה – שיפור איזון סוכר, ירידה ממוצעת של 10-15% במשקל, והגנה על הלב והכליות – עולים בהרבה על כל סיכון נדיר פוטנציאלי ללבלב.
למעשה, גם רשויות הבריאות (FDA, EMA) ממשיכות לתמוך בפרופיל התועלת סיכון החיובי של תרופות אלה, תוך מעקב אחרי בטיחותן .
מתי לנקוט בזהירות: ישנם מצבים מסוימים בהם נרצה לנקוט משנה זהירות או לשקול חלופות:
- מטופלים עם היסטוריה של דלקת לבלב – יש לשקול כל מקרה לגופו. אם הפנקריאטיטיס בעברו של המטופל נגרם מגורם חולף שתוקן (כגון אבני מרה שהוצאו בניתוח, או היפרטריגליצרידמיה שטופלה בהצלחה), ייתכן שניתן לתת GLP-1 בהשגחה, לאחר יידוע המטופל על הסיכון האפשרי .
לעומת זאת, אם למטופל היו התקפים אידיופטיים או על רקע שאינו לחלוטין בר פתרון, רבים מהקלינאים יעדיפו חלופה (לדוגמה מעכב SGLT2 או מעכב DPP-4) בשל עיקרון הזהירות.
חשוב לשוחח עם המטופל, לשתפו בידע (כולל העובדה שאין ודאות לסיכון מוגבר) ולאפשר קבלת החלטה משותפת תוך הבנת הסיכונים.
- מטופלים עם גורמי סיכון לדלקת לבלב – בכלל זה אבני מרה ידועות, מחלת כבד שומני מתקדמת (MAFLD), רמות טריגליצרידים מעל 1,000 או צריכת אלכוהול כבדה – יש לבצע הערכה לפני התחלת GLP-1. ניתן לשקול הדמיית כיס מרה ודרכי מרה בחולים בסיכון גבוה (למשל, כבד שומני עם ממצאים בבדיקות כבד שמחשידים לאבנים). איזון היפרטריגליצרידמיה (בדיאטה או תרופות להורדת שומנים) טרם התחלת הטיפול מומלץ, וכן ייעוץ להפחתת/הפסקת שתיית אלכוהול. בכך נוכל לצמצם גורמי סיכון חיצוניים לדלקת לבלב עוד לפני שהמטופל מקבל את התרופה.
- יש לנטר סימנים חשודים בעת הטיפול: הדריכו את המטופלים לדווח על כאב בטן חזק ומתמשך המקרין לגב, מלווה בבחילה או הקאות – סימפטומים קלאסיים של דלקת לבלב אקוטית. במקרה כזה יש להפסיק מיידית את התרופה ולהפנות להערכה דחופה. כמו כן, יש לשים לב לתסמינים עקיפים כגון אובדן תיאבון קיצוני, ירידה מהירה מאוד במשקל (יותר מ-1.5 ק”ג בשבוע) או סימני בעיה בכיס מרה (כאבים ברביע ימני עליון, צואה בהירה מתמשכת) – תופעות אלו צריכות לעורר מחשבה על סיבוך בדרכי מרה שעלול להקדים דלקת לבלב .
במקרים כאלו ניתן להאט את קצב העלאת מינון התרופה, לעודד את המטופל לאכול ארוחות סדירות (כדי למנוע עמידת מרה ממושכת), ולשקול ביצוע אולטרסאונד כיס מרה דחוף.
אזהרות רשמיות: בהתאם להנחיות ה-FDA וה-EMA, יש לזכור:
- התוויות הנגד המוחלטות של סמגלוטייד/טירזפטייד אינן כוללות היסטוריה של דלקת לבלב, אך כן כוללות מצבים אחרים (כמו סיפור משפחתי של קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס, בשל סיכון לתירואיד).
- בעלון קיימת אזהרת אמצעי זהירות (Warning) לגבי דלקת לבלב: יש לידע מטופלים על הסימפטומים ולהפסיק טיפול אם אלה מופיעים. בנוסף, בחלק מן המדינות (כגון בריטניה) מוסיפים להמליץ לרופאים לשקול בזהירות התחלת GLP-1 במי שסבל מפנקריאטיטיס בעבר, למרות שאין איסור מוחלט .
- שכיחות משוערת: בהערכת הרשויות, פנקריאטיטיס אקוטית תחת GLP-1 מוגדרת כאמור כתופעה “לא שכיחה” – כלומר נדירה יחסית (פחות מ-1% מהמשתמשים). ואכן בניסויים קליניים לרוב מדובר באירוע למאות שנות מטופל אם לא פחות.
סיכום: תרופות ממשפחת GLP-1, ובפרט סמגלוטייד וטירזפטייד, מהוות כיום כלי חיוני ויעיל במאבק בהשמנה ובסוכרת. סוגיית הקשר ביניהן לדלקת לבלב נבחנה לעומק במחקרים עדכניים.
התוצאות מצביעות שאין עליה מובהקת סטטיסטית בסיכון הכולל לפתח דלקת לבלב תחת תרופות אלו. אם קיים סיכון, נראה שהוא מצומצם מאוד ובעל אופי עקיף – למשל באמצעות אבני מרה הנוצרות בעקבות הירידה המהירה במשקל.
להבנתנו היום, התועלת הגבוהה של סמגלוטייד וטירזפטייד עבור מרבית החולים גוברת על סיכון נדיר זה, אך על הרופאים להיות ערים ודרוכים לזיהוי מוקדם של סימני אזהרה. יש להמשיך לעקוב אחר הספרות והדיווחים, כיוון שברפואה טובה אנו לא מקבלים דבר כמובן מאליו – אך נכון לעכשיו, ניתן להרגיע את המטופלים: הסיכויים שייהנו מירידה נאה במשקל ואיזון מטבולי טוב, גבוהים לאין שיעור מהסיכוי הקלוש לסבול מדלקת לבלב בעקבות הטיפול.
כמנהלים קליניים, עלינו לנקוט בגישה מאוזנת: להציע את התרופות למי שיפיקו מהן תועלת מרבית, ולנהוג בזהירות מושכלת במצבי סיכון – וכך למקסם את בריאות מטופלינו תוך מזעור סכנות.
מראי מקום:



Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and pancreatitis: A reconcilable divorce


Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Pancreatitis

Acute pancreatitis during GLP-1 receptor agonist treatment. A case report

New data links GLP-1 agonists for weight loss with higher risk for pancreatitis, GI events


