פריצת דרך במאבק בכבד שומני מתקדם: החוקרים זיהו מנגנון חדש שעשוי לעצור ואף להפוך פיברוזיס בכבד
מחלת כבד שומני שקשורה להפרעה מטבולית, MASH – Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis
הפכה בשנים האחרונות לאחת המחלות הכרוניות המדאיגות ביותר בעולם המערבי.
היא קשורה באופן הדוק להשמנה, סוכרת מסוג 2, תנגודת לאינסולין והפרעות בשומני הדם,
ועלולה להתקדם בהדרגה לפיברוזיס – הצטלקות הכבד. עם זאת, היא עלולה להוביל גם לשחמת ואף לסרטן הכבד.
מחקר חדש מקוריאה הדרומית מציג מנגנון ביולוגי שעשוי לפתוח פתח לטיפולים ממוקדים יותר.
החוקרים זיהו "מעגל קסמים" דלקתי־פיברוטי שמאיץ את התקדמות המחלה.
לאחר מכן הם הצליחו לזהות דרך אפשרית לשבור את המעגל הזה.
המחלה השקטה שהופכת למגפה עולמית
MASH היא הצורה המתקדמת והמסוכנת יותר של מחלת הכבד השומני. בשלבים הראשונים מצטבר שומן בכבד ללא נזק משמעותי.
אצל חלק מהמטופלים מתפתחת בהמשך תגובה דלקתית כרונית.
תגובה זו גורמת להצטלקות של רקמת הכבד.
היקף הבעיה גדל במהירות במקביל לעלייה העולמית בשיעורי ההשמנה והסוכרת.
כיום מעריכים כי מיליוני בני אדם ברחבי העולם חיים עם דרגות שונות של פיברוזיס בכבד.
רבים מהם אינם חווים תסמינים עד שהמחלה מגיעה לשלב מתקדם.
מה גילו החוקרים?
צוות המחקר פעל בהובלת פרופ' סי־היון באה מבית החולים סנט מרי ופרופ' פיל־סו סונג מהאוניברסיטה הקתולית של קוריאה.
החוקרים התמקדו ביחסי הגומלין בין שני סוגי תאים מרכזיים בכבד:
פיברובלסטים – תאים האחראים לייצור רקמת חיבור וצלקת, ומקרופאגים – תאי מערכת החיסון המעורבים בתהליכי דלקת.
החוקרים גילו כי חלבון בשם THBS1 (Thrombospondin-1) עולה באופן משמעותי בכבד פגוע.
חלבון זה משמש כמעין “גשר תקשורתי” בין שני סוגי התאים.
כתוצאה מכך נוצר מעגל הרסני: הפיברובלסטים מייצרים יותר רקמת צלקת, המקרופאגים מגבירים את התגובה הדלקתית, והמחלה ממשיכה להחמיר.
שבירת מעגל הקסמים
החוקרים שילבו דגימות מחולים, בדיקות דם ומודלים ניסיוניים.
הם הראו כי חסימת מסלול הפעילות של THBS1 מפחיתה באופן משמעותי גם את הפיברוזיס וגם את הדלקת.
במחקר נעשה שימוש בתרופות ניסיוניות ובהן נינטדניב (Nintedanib) ופפטיד בשם LSKL, אשר חסמו את פעילות THBS1.
התוצאות היו מרשימות: ירידה בהצטברות קולגן בכבד, הפחתה בהצטלקות הרקמה ושיפור במדדי הדלקת.
לדברי החוקרים, זו אחת הפעמים הראשונות שבהן נמצא יעד טיפולי המשפיע בו־זמנית על שני מנגנוני הליבה של המחלה.
מדובר בדלקת ובפיברוזיס.
מעבר לטיפול מותאם אישית
המשמעות האפשרית של הממצאים אינה מסתכמת רק בפיתוח תרופה חדשה.
החוקרים סבורים שבעתיד אפשר יהיה להשתמש ברמות THBS1 כסמן ביולוגי.
הסמן יסייע לזהות מטופלים שנמצאים בסיכון גבוה להתקדמות המחלה.
הוא גם עשוי לסייע בזיהוי מטופלים שיגיבו טוב יותר לטיפולים שונים.
גישה זו עשויה להשתלב במגמת הרפואה המותאמת אישית. במגמה זו, הטיפול נבנה בהתאם למאפיינים הביולוגיים הייחודיים של כל מטופל.
מה המשמעות עבור מטופלים עם השמנה?
עבור מטופלים הסובלים מהשמנת יתר, סוכרת או תסמונת מטבולית, הממצאים מחזקים את ההבנה כי הכבד הוא אחד האיברים הראשונים שנפגעים מהעומס המטבולי.
ירידה משמעותית במשקל מפחיתה את הצטברות השומן בכבד.
אפשר להשיג זאת באמצעות שינוי אורח חיים, תרופות חדשות לטיפול בהשמנה או ניתוחים בריאטריים.
במקרים רבים הירידה במשקל גם משפרת פיברוזיס בשלבים מוקדמים.
כעת מצטרף למחקר זה כיוון טיפולי חדש, המכוון ישירות למנגנון המולקולרי המניע את תהליך ההצטלקות עצמו.
מבט לעתיד
למרות שמדובר עדיין במחקר פרה-קליני, הממצאים מספקים תקווה משמעותית בתחום שבו אפשרויות הטיפול מוגבלות יחסית.
אם מחקרים קליניים בבני אדם יאשרו את הממצאים, ייתכן שבעתיד יפותחו טיפולים משולבים.
טיפולים אלה ישלבו ירידה במשקל, איזון מטבולי וחסימת מסלול THBS1.
שילוב כזה עשוי להאט את הפיברוזיס, לעצור את התקדמותו ואף להפוך חלק מנזקי הכבד.
עבור מיליוני אנשים החיים עם MASH ברחבי העולם, מדובר בהתפתחות שעשויה לשנות את פני הטיפול במחלה ולהפחית את הסיכון להתקדמות לשחמת ולסרטן הכבד.
THBS1-mediated fibroblast–macrophage crosstalk regulates fibro inflammation in MASH liver fibrosis.
