הכתבות שלי

כבד שומני מטבולי בקליניקה: פרוטוקול לדירוג סיכון ולטיפול בעידן התרופתי החדש

מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל

כבד שומני מטבולי: מממצא אגבי להחלטה טיפולית

כבד שומני מטבולי כבר אינו ממצא אגבי שמסתיים בהמלצה כללית לרדת במשקל. מחלת כבד שומני הקשורה להפרעה מטבולית (MASLD) מחייבת היום מסלול קליני מובנה. המסלול כולל שלושה שלבים: דירוג סיכון ראשוני באמצעות FIB-4, הערכה משנית של נוקשות הכבד, ובחלק מהמטופלים גם טיפול תרופתי מאושר.

את FIB-4 מחשבים מארבעה נתונים שמופיעים כמעט בכל תיק. בנוסף, בתוך שנה וחצי אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) שתי תרופות ל-MASH עם פיברוזיס בשלבים F2-F3. רסמטירום אושרה ב-2024, וסמגלוטייד ב-2025. לכן זיהוי הפיברוזיס הפך להחלטה טיפולית, ולא רק לסיווג פרוגנוסטי.

השם החדש משנה את שאלת ההפניה

המונח MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) מחייב לפחות גורם סיכון קרדיומטבולי אחד. ההגדרה כבר אינה נשענת רק על שלילת אלכוהול.

המחלה מתקדמת על פני רצף. הוא מתחיל בסטאטוזיס וממשיך ל-MASH (Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis), כלומר דלקת כבד מטבולית. משם הוא עלול להתקדם לפיברוזיס, לשחמת ובחלק מהמקרים לקרצינומה הפטוצלולרית.

הנקודה הקלינית המרכזית: הפרוגנוזה נקבעת בעיקר לפי שלב הפיברוזיס, ולא לפי כמות השומן. לכן, כשרואים כבד שומני באולטרסאונד, השאלה אינה רק אם יש שומן. השאלה החשובה היא מה מצב הרקמה שמתחתיו.

שלב ראשון: הערכה מטבולית וכבדית

הבירור מתחיל בתמונה רחבה, ולא בבדיקה בודדת. הוא כולל שלושה רכיבים:

בדיקות דם: אנזימי כבד, ספירת דם וטסיות, גלוקוז והמוגלובין מסוכרר, פרופיל שומנים ותפקודי כליה.

שלילת אטיולוגיות נלוות: הפטיטיס נגיפית, מחלה אוטואימונית, המוכרומטוזיס, תרופות הפטוטוקסיות וצריכת אלכוהול משמעותית.

מדדים מטבוליים: משקל, היקף מותניים, לחץ דם, סוכרת או טרום-סוכרת, השמנה בטנית והפרעה בשומני הדם.

חשוב לזכור שאנזימי כבד תקינים אינם שוללים מחלה מתקדמת. חלק ניכר מהמטופלים עם פיברוזיס מתקדם מציגים ALT ו-AST בטווח הנורמה. לכן הערכת הסיכון אינה יכולה להסתמך עליהם.

FIB-4 בכבד שומני מטבולי: החישוב והספים

FIB-4 הוא כיום כלי הסינון הראשוני המבוסס ביותר לזיהוי סיכון לפיברוזיס מתקדם. את המדד מחשבים מגיל, AST, ALT ומספר הטסיות:

FIB-4 = (Age × AST) ÷ (Platelets × √ALT)

הגיל נמדד בשנים, האנזימים ביחידות לליטר והטסיות באלפים למיקרוליטר. למשל, מטופלת בת 55 עם AST של 40, ALT של 50 וטסיות ברמה של 220 אלף. הערך שלה הוא כ-1.41.

הפירוש לפי הנחיות AASLD, בגילאי 35 עד 65:

ערך נמוך מ-1.3: סיכון נמוך לפיברוזיס מתקדם. המעקב נעשה בקהילה.

ערך של 1.3 עד 2.67: אזור ביניים שמחייב הערכה משנית.

ערך גבוה מ-2.67: חשד לפיברוזיס מתקדם, בדרך כלל בליווי מומחה למחלות כבד.

התאמת הגיל וגבולות הכלי

מעל גיל 65 הסף התחתון עולה ל-2.0, כדי למנוע הפניות מיותרות. הסף העליון נותר 2.67. מתחת לגיל 35 הרגישות של המדד יורדת. לכן במטופלים צעירים עם עומס מטבולי או אנזימים מוגברים כדאי לשקול הערכה משנית גם בערך נמוך. בנוסף, המדד אינו מיועד למטופלים במצב חד.

חשוב גם להבהיר את גבולות הכלי. FIB-4 אינו מכמת פיברוזיס ואינו מחליף אבחנה. תפקידו לסנן: להוציא מהמעגל את מי שסיכונו נמוך, ולהעביר לשלב הבא את מי שדורש בירור.

שלב שני: מדידת נוקשות הכבד

במטופלים שחצו את סף הסיכון הנמוך, ההערכה המשנית המועדפת היא אלסטוגרפיה מבוקרת רטט (VCTE, FibroScan). חלופה מקובלת היא בדיקת ELF (Enhanced Liver Fibrosis), פאנל של סמנים סרולוגיים לפיברוזיס.

ערך נוקשות נמוך מ-8 קילו-פסקל מסייע לשלול פיברוזיס מתקדם. ערכים גבוהים מכך מחייבים פרשנות בהקשר הקליני והמשך בירור. בערכים גבוהים במיוחד יש להתייחס למטופל כבעל מחלת כבד כרונית מתקדמת, עד שיוכח אחרת.

כשיש אי-ודאות אבחנתית, או כשהבדיקות אינן מתיישבות עם החשד הקליני, אפשר להוסיף אלסטוגרפיה מבוססת MRI. במקרים נבחרים יש צורך בביופסיית כבד.

כבד שומני מטבולי ואורח חיים: מדורג ומדיד

ירידה במשקל נותרה ההתערבות היעילה ביותר. כדאי להציג אותה למטופל כמדרג, ולא כיעד אחד:

ירידה של כ-5% ממשקל הגוף מפחיתה את תכולת השומן בכבד.

בטווח של 7% עד 10% הסיכוי לשיפור בדלקת עולה.

ירידה של 10% ומעלה עשויה להביא בחלק מהמטופלים גם לשיפור בפיברוזיס.

פעילות גופנית היא טיפול בפני עצמו, גם כשהמשקל כמעט אינו משתנה. היעד המקובל הוא 150 עד 300 דקות בשבוע של פעילות אירובית, בשילוב שניים עד שלושה אימוני כוח.

אימוני הכוח חשובים במיוחד בזמן ירידה מהירה במשקל בעזרת טיפול תרופתי. המטרה היא להפחית רקמת שומן ולשמר מסת שריר ותפקוד. הרחבה על כך במאמר על שמירה על מסת השריר בזמן ירידה במשקל.

בתזונה, התבנית הים-תיכונית מתאימה היטב. היא כוללת ירקות, קטניות, דגים, שמן זית, אגוזים, דגנים מלאים וחלבון איכותי. במקביל, כדאי לצמצם משקאות ממותקים, סוכר מוסף, מזון אולטרה-מעובד ופחמימות מזוקקות. צריכת חלבון מספקת חשובה במיוחד בתקופות של ירידה במשקל.

הטיפול התרופתי: רסמטירום

רסמטירום (Resmetirom), המשווקת בשם Rezdiffra, ניתנת בכדור פעם ביום. היא אגוניסט סלקטיבי לקולטן בטא של הורמון בלוטת התריס בכבד.

מחקר MAESTRO-NASH כלל 966 מטופלים עם MASH מוכח בביופסיה ופיברוזיס בשלבים F1B, F2 או F3. החוקרים הקצו את המטופלים לרסמטירום 80 מ"ג, רסמטירום 100 מ"ג או פלצבו.

בשבוע 52 הושגה נסיגה של MASH ללא החמרה בפיברוזיס ב-25.9% במינון 80 מ"ג וב-29.9% במינון 100 מ"ג. בפלצבו השיעור היה 9.7%. שיפור בפיברוזיס בדרגה אחת לפחות, ללא החמרה בציון הפעילות, הושג ב-24.2% וב-25.9% בהתאמה, לעומת 14.2% בפלצבו (p<0.001 לכל ההשוואות).

בנוסף, נרשמה הפחתה משמעותית ב-LDL. תופעות הלוואי השכיחות היו שלשול ובחילה. הפסקת טיפול עקב תופעות לוואי הייתה שכיחה יותר במינון 100 מ"ג (6.8%) לעומת 80 מ"ג (1.8%) ופלצבו (2.2%). נצפתה גם ירידה של כ-17% עד 21% ברמות T4 חופשי.

אישור ה-FDA ניתן במרץ 2024 במסלול מזורז. ההתוויה היא למבוגרים עם MASH ללא שחמת ועם פיברוזיס בשלבים F2-F3, לצד תזונה ופעילות גופנית.

הטיפול התרופתי: סמגלוטייד

סמגלוטייד (Semaglutide) במינון 2.4 מ"ג בשבוע נבדק במחקר ESSENCE. במחקר גויסו 1,197 מטופלים עם MASH מוכח בביופסיה ופיברוזיס בשלב 2 או 3, ביחס 2:1 מול פלצבו. הניתוח שפורסם הוא ניתוח ביניים מתוכנן בשבוע 72, על 800 המטופלים הראשונים.

נסיגה של סטאטוהפטיטיס ללא החמרה בפיברוזיס הושגה ב-62.9% בסמגלוטייד לעומת 34.3% בפלצבו. ההפרש המוערך היה 28.7% (95% CI, 21.1 עד 36.2; p<0.001). שיפור בפיברוזיס ללא החמרה בסטאטוהפטיטיס הושג ב-36.8% לעומת 22.4%.

שילוב של שני המדדים הושג ב-32.7% לעומת 16.1%. ההפרש המוערך היה 16.5% (95% CI, 10.2 עד 22.8; p<0.001). השינוי הממוצע במשקל הגוף בשבוע 72 היה 10.5%-. תופעות הלוואי הבולטות היו במערכת העיכול.

אישור ה-FDA לסמגלוטייד בהתוויה זו ניתן באוגוסט 2025, גם הוא במסלול מזורז. ההתוויה היא למבוגרים עם MASH ללא שחמת ועם פיברוזיס בשלבים F2-F3, לצד תזונה דלת קלוריות ופעילות גופנית. החלק השני של ESSENCE יבחן אירועים קליניים כבדיים לאורך 240 שבועות, וצפוי להתפרסם ב-2029.

מה חשוב לומר למטופל

שתי ההתוויות ניתנו על בסיס נקודות סיום היסטולוגיות. הן לא ניתנו על בסיס תוצאים קליניים ארוכי טווח, ולכן ההצגה למטופל צריכה לשקף זאת. בנוסף, יש לוודא בנפרד את מעמד הרישום, ההתוויה והכיסוי הביטוחי בישראל. מידע על התרופות הזמינות מרוכז בעמוד התרופות לטיפול בהשמנה.

כבד שומני מטבולי, הלב והאלכוהול

הסיכון הקרדיווסקולרי הוא גורם התמותה המוביל באוכלוסייה זו. לכן איזון סוכרת, לחץ דם ושומני הדם אינו נספח לטיפול בכבד, אלא חלק ממנו. קראו עוד על אורח חיים בריא והפחתת הסיכון הלבבי ועל מונג'רו ושיפור הפרופיל השומני.

במקביל, ככל שמחלת הכבד מתקדמת, גדלה חשיבות הצמצום באלכוהול. במטופלים עם פיברוזיס מתקדם ההמלצה היא הימנעות. בשלבים המוקדמים יש להתאים את ההמלצה לרמת הסיכון ולתמונה הכוללת.

מעקב לאורך זמן

גם מטופל עם FIB-4 נמוך זקוק למעקב, כל עוד גורמי הסיכון המטבוליים נותרים. במטופלים עם סוכרת, טרום-סוכרת או שני גורמי סיכון מטבוליים ומעלה, מומלץ לחזור על FIB-4 מדי שנה עד שנתיים. בסיכון מטבולי נמוך, חוזרים על הבדיקה אחת לשנתיים עד שלוש.

במעקב עצמו כדאי לבחון את התמונה כולה: משקל, היקף מותניים, לחץ דם, המוגלובין מסוכרר, פרופיל שומנים, אנזימי כבד והערכת פיברוזיס בהתאם לרמת הסיכון.

שורה תחתונה: כבד שומני מטבולי כסמן מוקדם

המסלול הקליני ברור. מתחילים בהערכה מטבולית ובבדיקות דם, ומחשבים FIB-4. לפי הצורך מפנים ל-VCTE או ל-ELF ומעריכים את שלב המחלה. לבסוף בונים טיפול מותאם אישית: תזונה, פעילות גופנית, שמירה על מסת שריר וטיפול בגורמי הסיכון המטבוליים. במטופלים המתאימים מוסיפים גם טיפול תרופתי מאושר.

היתרון הגדול של הגישה הוא זיהוי מוקדם, בשלב שבו עוד אפשר לשנות את מסלול המחלה. כבד שומני מטבולי אינו רק ממצא באולטרסאונד. הוא סמן מוקדם לבריאות המטבולית, ויש לנו היום כלים למדוד אותו, לדרג את הסיכון, לטפל ולעקוב לאורך זמן.