תרופות פסיכיאטריות והשמנה: למה זה קורה, האם כדאי להחליף תרופה – ומה מקומן של ויגובי ומונג’רו?
הטיפול הנפשי מצליח – אבל המשקל מתחיל לעלות
אחת הדילמות המורכבות ברפואה נוצרת כאשר תרופה פסיכיאטרית עושה בדיוק את מה שאנחנו רוצים ממנה מייצבת מצב רוח, מפחיתה חרדה,
מונעת מאניה או פסיכוזה ומאפשרת לאדם לחזור לתפקוד אבל במקביל גורמת לעלייה משמעותית במשקל.
זו אינה תופעה שולית. חלק מהתרופות הפסיכיאטריות משפיעות ישירות על מרכזי הרעב והשובע במוח, על מערכת התגמול, על רגישות לאינסולין ועל חילוף החומרים. חלקן גם מעלות פרולקטין.
לכן מטופל יכול להרגיש שהוא רעב יותר, חושב יותר על אוכל, מתקשה להגיע לשובע ואף עולה במשקל למרות שלא החליט “לאכול יותר”.
הבשורה החשובה היא שכיום אין הכרח לבחור תמיד בין בריאות נפשית לבריאות מטבולית. לעיתים ניתן לבחור תרופה פסיכיאטרית בעלת השפעה מטבולית מתונה יותר,
במקרים אחרים דווקא נכון להשאיר טיפול פסיכיאטרי יעיל ויציב ולטפל בהשמנה עצמה לרבות באמצעות תרופות ממשפחת GLP-1 ולעיתים GLP-1/GIP.
אילו תרופות פסיכיאטריות נוטות במיוחד לגרום לעלייה במשקל?
הקבוצה הבולטת ביותר היא התרופות האנטי פסיכוטיות. הסיכון אינו זהה בין התרופות.
סיכון גבוה במיוחד לעליה במשקל קיים עם אולנזפין (Zyprexa) וקלוזפין (Clozaril). אולנזפין בולטת שוב ושוב במחקרים כאחת התרופות בעלות הפוטנציאל הגדול ביותר לעלייה במשקל ולהפרעות מטבוליות.
גם קווטיאפין (Seroquel), ריספרידון (Risperdal) ופליפרידון (Invega) עלולים לגרום לעלייה משמעותית במשקל, אם כי בממוצע פחות מאולנזפין וקלוזפין.
לעומתן, תרופות כגון אריפיפרזול (Abilify), לורסידון (Latuda) וזיפרסידון נחשבות בדרך כלל לבעלות פרופיל מטבולי נוח יותר – אך “נוח יותר” אינו אומר אפס סיכון, והתגובה האישית משתנה מאוד.
ומה לגבי תרופות נגד דיכאון?
גם כאן קיימים הבדלים גדולים.
מירטזפין (Mirtazapinen, מירו) מוכרת כתרופה העלולה להגביר תיאבון ולגרום לעלייה במשקל. גם פרוקסטין נוטה יותר לכיוון זה.
מחקר גדול שפורסם ב-2024 ובחן יותר מ-183 אלף מטופלים מצא הבדלים בין שמונה תרופות נוגדות דיכאון.
בהשוואה לסרטרלין, אסציטלופרם, פרוקסטין ודולוקסטין נקשרו לעלייה מעט גדולה יותר במשקל ולסיכון גבוה יותר לעלייה של לפחות 5% ממשקל הגוף.
בופרופיון (Wellbutrin) בלטה בכיוון ההפוך והייתה קשורה לסיכון הנמוך ביותר לעלייה במשקל.
אבל אין להסיק מכך שבופרופיון היא “תחליף” אוטומטי לכל נוגד דיכאון. בחירת התרופה תלויה באבחנה, חרדה נלווית, הפרעה דו קוטבית, הפרעות שינה, פרכוסים, תרופות נוספות ועוד.
מייצבי מצב רוח: גם כאן יש הבדלים
ולפרואט עלול להיות קשור לעלייה במשקל. גם ליתיום עשוי להיות מלווה בעלייה במשקל בחלק מהמטופלים, אם כי הנתונים לגביו מורכבים יותר מכפי שנהוג היה לחשוב בעבר.
למוטריג’ין (למיקטל) נחשב בדרך כלל לניטרלי יותר מבחינת המשקל. גם טופירמט עשוי להביא דווקא לירידה במשקל, אך כמובן אינו תחליף אוטומטי למייצב מצב רוח אחר ולכל תרופה יש התוויות ותופעות לוואי משלה.
למה בכלל תרופה פסיכיאטרית יכולה להשמין?
הסיבה אינה רק “תיאבון”.
התרופות המשמעותיות ביותר מבחינת השמנה פועלות במקביל על מספר מערכות מוחיות ומטבוליות.
חסימה מרכזית של קולטני H1 להיסטמין עלולה להגביר תיאבון וצריכת מזון, לעודד ישנוניות, ובחלק מהתרופות גם להפחית פעילות גופנית ספונטנית שילוב שעשוי לתרום לעלייה במשקל
חסימה של קולטני 5-HT2C לסרוטונין פוגעת באחד ממסלולי השובע בהיפותלמוס. כאשר האות הזה נחלש, המוח עשוי “לבקש” יותר מזון. מנגנון זה נחשב לאחד ההסברים החשובים לעלייה במשקל עם תרופות כמו אולנזפין וקלוזפין.
בנוסף קיימות השפעות על דופמין ומערכת התגמול, על לפטין ומסלולים היפותלמיים, על רגישות לאינסולין ועל חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים.
בחלק מהתרופות עלולים להופיע תנגודת לאינסולין ושינויים בשומני הדם אפילו לפני שהתרחשה עלייה גדולה במשקל.
ולבסוף, יש גם השפעה התנהגותית עקיפה: עייפות וישנוניות עשויות להפחית פעילות גופנית ו-NEAT – ההוצאה האנרגטית היומיומית הנובעת מהליכה, עמידה ותנועה שאינן “אימון”.
כל אלה מסבירים מדוע ההמלצה הפשטנית “פשוט תאכל פחות” אינה מספקת.
ומה הקשר לפרולקטין?
זהו חלק מעניין במיוחד של הסיפור.
דופמין מעכב באופן טבעי את הפרשת הפרולקטין מבלוטת יותרת המוח. תרופות החוסמות קולטני דופמין D2 יכולות להסיר את העיכוב הזה ולכן רמת הפרולקטין עולה.
ריספרידון, פליפרידון ואמיסולפריד בולטות במיוחד ביכולתן להעלות פרולקטין, וכך גם מספר תרופות אנטי פסיכוטיות ותיקות.
פרולקטין גבוה יכול לגרום להפרעות במחזור, גלקטוריאה, ירידה בחשק המיני, הפרעות בתפקוד המיני ופגיעה בציר הורמוני המין.
האם הפרולקטין עצמו משמין?
הקשר מורכב יותר ממשוואה של “פרולקטין גבוה = השמנה”.
היפרפרולקטינמיה יכולה להפחית פעילות של ציר המין ולהוריד אסטרוגן או טסטוסטרון. שינויים אלה עשויים לתרום לשינוי בהרכב הגוף, לעלייה במסת השומן ולפגיעה ברגישות לאינסולין.
כבר שנים מוכר קשר אפשרי בין היפרפרולקטינמיה הנגרמת מתרופות אנטי פסיכוטיות לבין הורמוני המין ורגישות לאינסולין.
עם זאת, אצל אדם הנוטל ריספרידון למשל, אי אפשר להניח שכל העלייה במשקל נגרמה מהפרולקטין. אותה תרופה משפיעה במקביל על מספר מסלולים מוחיים ומטבוליים.
לכן כאשר קיימת עלייה משמעותית במשקל לצד הפרעות במחזור, גלקטוריאה, ירידה בליבידו או הפרעות מיניות, יש מקום לשקול בדיקת פרולקטין ולברר את התמונה במלואה.
אז למה לא פשוט להחליף את התרופה הפסיכיאטרית?
לפעמים זה הדבר הנכון לעשות אבל לא תמיד.
אם קיימת תרופה אחרת המתאימה לאותה הפרעה, בעלת סיכון מטבולי נמוך יותר, והמטופל יציב מספיק כדי לבצע מעבר מבוקר, הפסיכיאטר יכול לשקול החלפה.
אבל יש עיקרון חשוב יותר:
לא מקריבים יציבות פסיכיאטרית טובה רק בגלל המספר על המשקל.
מטופל שהיה שנים בדיכאון קשה, בפסיכוזה או באי יציבות דו קוטבית ולבסוף התייצב על טיפול מסוים אינו בהכרח מועמד טוב להחלפת התרופה רק מפני שעלה במשקל.
לעיתים השאלה הנכונה איננה “איזו תרופה נפסיק?”, אלא “כיצד נטפל במקביל גם בהשמנה שנוצרה?”
הפסקה או החלפה של תרופה אנטי פסיכוטית, מייצב מצב רוח או נוגד דיכאון צריכות להתבצע עם הפסיכיאטר המטפל ובהדרגה המתאימה. אין להפסיק טיפול פסיכיאטרי באופן עצמאי בגלל עלייה במשקל.
אפשרות נוספת: מטפורמין
מטפורמין היא אחת התרופות הוותיקות והנחקרות ביותר לטיפול בעלייה במשקל הקשורה לאנטי פסיכוטיקה.
מחקרים אקראיים הראו כי הוספת מטפורמין יכולה להפחית עלייה במשקל ולשפר BMI ותנגודת לאינסולין בחלק מהמטופלים.
האפקט שלה על המשקל בדרך כלל מתון יחסית, אבל היא יכולה להיות אפשרות חשובה במיוחד כאשר קיימים טרום סוכרת, תנגודת לאינסולין או סיכון מטבולי משמעותי.
ומה לגבי ויגובי?
כאן התרחש בשנים האחרונות שינוי משמעותי.
סמגלוטייד – החומר הפעיל בויגובי מפעיל את הקולטן ל-GLP-1.
הוא פועל במוח ובמערכת העיכול, מגביר שובע, מפחית רעב וצריכת מזון, מאט התרוקנות קיבה בעיקר בתחילת הטיפול ומשפר ויסות גלוקוז ורגישות מטבולית.
וזה רלוונטי מאוד למטופלים שעלו במשקל בעקבות טיפול פסיכיאטרי.
כבר במחקר מוקדם יותר, הוספת לירגלוטייד למטופלים עם סכיזופרניה שטופלו בקלוזפין או אולנזפין הביאה לירידה של כ-5.3 ק”ג לעומת פלצבו ושיפרה את הסבילות לגלוקוז.
אבל כיום יש לנו נתונים מרשימים הרבה יותר עם סמגלוטייד.
סמגלוטייד בחולי סכיזופרניה: מחקרים חדשים ומשמעותיים
במחקר HISTORI האקראי והמבוקר, 154 מטופלים עם סכיזופרניה, עודף משקל או השמנה וטרום סוכרת קיבלו סמגלוטייד עד 1 מ”ג לשבוע או פלצבו במשך 30 שבועות.
ההפרש בירידה במשקל לעומת פלצבו הגיע לכ-9.2 ק”ג. בנוסף השתפרו היקף המותניים ומדדים מטבוליים.
חשוב במיוחד לענייננו: לא נמצאה החמרה בתסמינים הפסיכיאטריים.
מחקר אקראי נוסף שהתפרסם ב-JAMA Psychiatry ובחן מטופלים עם הפרעות בספקטרום הסכיזופרניה שטופלו בקלוזפין או אולנזפין מצא גם הוא הפרש של כ-9.2 ק”ג במשקל לטובת סמגלוטייד לאחר 26 שבועות,
לצד ירידה במסת השומן ובהיקף המותניים. גם כאן לא נמצא הבדל בתסמינים הפסיכיאטריים בין סמגלוטייד לפלצבו, ושיעור האירועים הפסיכיאטריים היה דומה.
מטא אנליזות עדכניות מחזקות את התמונה וממקמות את האגוניסטים של GLP-1, ובמיוחד סמגלוטייד, בין האפשרויות המבטיחות ביותר לטיפול בעלייה במשקל הקשורה לתרופות אנטי פסיכוטיות.
ומה לגבי מונג’רו?
מונג'רו – טירזפטייד, פועל בשני מסלולים: GIP ו-GLP-1.
באוכלוסיית ההשמנה הכללית הוא יכול להביא לירידה גדולה במשקל. הוא גם משפר תנגודת לאינסולין ומדדים מטבוליים נוספים.
מבחינה ביולוגית וקלינית יש היגיון בשימוש בו גם אצל אדם שסובל מהשמנה בזמן טיפול פסיכיאטרי. כמובן, עליו לעמוד בהתוויות לטיפול בהשמנה.
אבל חשוב לדייק. נכון להיום בסיס הראיות הישירות באנשים עם מחלה פסיכיאטרית קשה גדול וחזק יותר עבור GLP-1. הדבר נכון בעיקר לסמגלוטייד ולירגלוטייד.
הראיות הישירות לגבי טירזפטייד עדיין מצומצמות יותר. לכן אין להסיק אוטומטית את כל תוצאות המחקרים בסמגלוטייד לגבי מונג’רו.
במטופל מתאים עם השמנה משמעותית או תחלואה מטבולית, ניתן לשקול טירזפטייד. הטיפול צריך להשתלב בתוכנית משותפת ומנוטרת.
האם ויגובי או מונג’רו עלולים להוציא אדם מאיזון פסיכיאטרי?
זו שאלה חשובה מאוד, במיוחד לאחר הדיון הציבורי שהיה בעבר לגבי מחשבות אובדניות ותרופות GLP-1.
בינואר 2026 הודיע ה-FDA כי לאחר סקירה מקיפה של המידע הקיים לא נמצא סיכון מוגבר למחשבות או להתנהגות אובדנית כתוצאה מטיפול ב-GLP-1,
ואף ביקש להסיר אזהרה זו מהמידע של התרופות שבהן הופיעה, ובהן ויגובי ומונג'רו.
ומה שמעניין אף יותר הוא שכעת יש לנו מחקרים שבהם סמגלוטייד ניתן ממש לאנשים עם סכיזופרניה המקבלים תרופות אנטי פסיכוטיות ולא נמצאה החמרה בתסמינים הפסיכוטיים או במצב הנפשי לעומת פלצבו.
כלומר, עצם קיומה של הפרעה פסיכיאטרית אינה סיבה אוטומטית לשלול טיפול בהשמנה.
עם זאת, אין פירוש הדבר שאין צורך במעקב. אצל אדם עם דיכאון קשה פעיל, הפרעה דו קוטבית שאינה מאוזנת,
פסיכוזה פעילה, הפרעת אכילה או שינוי חד לאחרונה בטיפול הפסיכיאטרי, רצוי תיאום הדוק יותר בין הרופא המטפל בהשמנה לבין הפסיכיאטר.
יש עוד נקודה חשובה: הירידה בתיאבון יכולה לשנות את שגרת התרופות
תרופות GLP-1 ו־GLP-1/GIP אינן “נוגדות” תרופות פסיכיאטריות.
עם זאת, הן יכולות לגרום לבחילה, הקאות, עצירות ושלשול. הן גם יכולות להפחית באופן משמעותי את כמות המזון.
לכן חשוב לוודא שהמטופל ממשיך לקחת את התרופות הפסיכיאטריות כסדרן. כדאי גם לוודא שהוא שותה מספיק ואוכל כמות מספקת של חלבון.
חשוב למנוע תת תזונה והתייבשות. בנוסף, GLP-1 מאט במידה מסוימת את התרוקנות הקיבה.
במקרים מיוחדים, במיוחד עם תרופות בעלות חלון טיפולי צר, כדאי לבחון את הטיפול כולו. הדבר נכון גם כאשר מופיע שינוי קליני בלתי צפוי.
אז מה עושים בפועל כאשר אדם עולה במשקל בעקבות תרופה פסיכיאטרית?
אני מציעה לא לחשוב במונחים של “או התרופה הפסיכיאטרית או המשקל”.
עדיף לבנות תוכנית בשתי זרועות במקביל. ראשית, שומרים על היציבות הנפשית.
במקביל בודקים עם הפסיכיאטר האם התרופה הנוכחית הכרחית. בוחנים אם המטופל מקבל את המינון הנמוך היעיל ואם קיימת חלופה מתאימה עם פרופיל מטבולי טוב יותר.
במקביל, מטפלים בהשמנה כמחלה בפני עצמה.
כדאי לעקוב אחר משקל, BMI והיקף מותניים. חשוב למדוד גם לחץ דם, גלוקוז בצום ו־HbA1c.
כדאי לעקוב גם אחר פרופיל שומנים ותפקודי כבד. בהתאם לתרופה ולתסמינים ניתן לבדוק פרולקטין, TSH ומדדים נוספים.
כבר בתחילת טיפול פסיכיאטרי בעל סיכון מטבולי גבוה כדאי לפעול.
מומלץ לבנות תזונה עשירה בחלבון ובסיבים ולהפחית מזון אולטרה מעובד ומשקאות ממותקים. כדאי לשלב אימוני כוח ופעילות אירובית ולהגן על השינה.
טיפול מוקדם עדיף על המתנה לעלייה של עשרות קילוגרמים.
כאשר קיימת השמנה או עלייה משמעותית במשקל, אפשר לשקול טיפול נוסף בהתאם למקרה. האפשרויות כוללות מטפורמין וטיפול ייעודי להשמנה, כגון סמגלוטייד ולעיתים טירזפטייד.
לא צריך לבחור בין מוח בריא לגוף בריא
זו אולי הנקודה החשובה ביותר.
עלייה במשקל בעקבות טיפול פסיכיאטרי היא תופעת לוואי ביולוגית אמיתית. היא אינה מעידה על חוסר כוח רצון. היא גם אינה סיבה להפסיק לבד טיפול ששומר על הבריאות הנפשית.
מצד שני, אין צורך לקבל השמנה, טרום סוכרת, סוכרת או הפרעה בשומני הדם כ“מחיר שחייבים לשלם” תמורת יציבות פסיכיאטרית.
הרפואה המודרנית מאפשרת לנו לחשוב אחרת. אפשר לשמור ככל האפשר על התרופה הפסיכיאטרית שעובדת. במקרים מתאימים אפשר לבחור חלופה בעלת פרופיל מטבולי טוב יותר.
ובמקביל אפשר לטפל באופן פעיל בהשמנה ובסיכון המטבולי.
המחקרים החדשים עם סמגלוטייד באנשים עם סכיזופרניה חשובים במיוחד. הם מדגימים עיקרון רחב יותר:
אפשר לטפל בבריאות הנפש ובבריאות המטבולית בו־זמנית.
מראי מקום:
- Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments: A Target Trial Emulation Study.
- Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients with Schizophrenia Spectrum Disorder
- Semaglutide Treatment of Antipsychotic-Treated Patients with Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity: The HISTORI Randomized Clinical Trial.
- Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals with Schizophrenia Spectrum Disorders: A Randomized Clinical Trial.
- Efficacy and safety of pharmacological and non-pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in individuals with schizophrenia: systematic review and network meta-analysis
- Pharmacological Interventions for Weight Reduction in Patients with Schizophrenia Treated With Antipsychotics: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
- U.S. Food and Drug Administration. FDA Requests Removal of Suicidal Behavior and Ideation Warning from GLP-1 RA Medications
