סורבודוטייד: התרופה שמכוונת בו־זמנית למשקל ולכבד השומני
סורבודוטייד: ירידה של 12.2% במשקל ושל 58.7% בשומן בכבד.
מחקר פאזה 3 חדש שפורסם ב־Nature Medicine מציג תוצאות מרשימות לסורבודוטייד (Survodutide), אגוניסט כפול לקולטני GLP-1 וגלוקגון.
לאחר 48 שבועות, הטיפול הפחית במידה ניכרת את כמות השומן בכבד, הביא לירידה משמעותית במשקל ושיפר מדדים של דלקת כבדית וסיכון קרדיו מטבולי.
לא רק לרדת במשקל – אלא לטפל במחלה המטבולית
מחלת הכבד השומני המטבולית, MASLD, היא אחת התוצאות השכיחות של השמנה והפרעה מטבולית.
בקרב אנשים עם השמנה שכיחותה מוערכת בכ־75%, וכשליש מהם עלולים לסבול מהצורה הדלקתית המתקדמת יותר, MASH.
בשנים האחרונות מתחולל שינוי בתפיסה הטיפולית:
במקום לראות בהשמנה, סוכרת, כבד שומני, יתר לחץ דם והפרעה בשומני הדם מחלות נפרדות,
אנחנו מבינים יותר ויותר שמדובר בביטויים שונים של אותה הפרעה מטבולית.
וכאן נכנסות לתמונה התרופות המטבוליות החדשות.
מהו סורבודוטייד?
סורבודוטייד הוא טיפול הניתן בזריקה אחת לשבוע ונמצא עדיין בפיתוח.
בניגוד לתרופות הפועלות רק על קולטן GLP-1, הוא אגוניסט כפול הפועל הן על קולטן GLP-1 והן על קולטן הגלוקגון.
הרעיון מעניין במיוחד. פעילות GLP-1 מסייעת בוויסות התיאבון, השובע והמטבוליזם של הגלוקוז,
ואילו הפעילות על קולטן הגלוקגון עשויה להשפיע על הוצאת אנרגיה ועל המטבוליזם של השומן, ובפרט על הכבד.
התרופה תוכננה למעשה לחקות חלק מפעילותו של oxyntomodulin, הורמון טבעי המפעיל גם את קולטני GLP-1 וגם את קולטני הגלוקגון.
מחקר SYNCHRONIZE-MASLD
במחקר פאזה 3 אקראי, כפול־סמיות ומבוקר פלצבו השתתפו 216 אנשים עם השמנה ו־MASLD בסיכון מוגבר להתקדמות.
הגיל הממוצע היה 55.8 שנים, ה־BMI הממוצע היה 39.6, המשקל הממוצע 108.3 ק”ג וכ־38% מהמשתתפים סבלו גם מסוכרת מסוג 2.
המשתתפים קיבלו סורבודוטייד במינון של עד 6 מ”ג פעם בשבוע או פלצבו, לצד הדרכה בנושא תזונה ופעילות גופנית.
משך המחקר היה 48 שבועות. חשוב לציין שרוב המשתתפים לא היו חולי שחמת או MASH מתקדם.
אצל מרביתם מדובר היה במחלת כבד מטבולית מוקדמת יחסית, עם הצטברות שומן, עדות לדלקת ודרגות קלות עד בינוניות של פיברוזיס לפי בדיקות לא פולשניות.
וזה דווקא הופך את המחקר למעניין במיוחד מבחינה קלינית: מדובר באוכלוסייה שאנחנו פוגשים יום יום במרפאות.
84% השיגו ירידה משמעותית בשומן בכבד
אחת משתי מטרות המחקר העיקריות הייתה להשיג ירידה של לפחות 30% בכמות השומן בכבד, שנמדדה באמצעות MRI-PDFF.
התוצאות היו בולטות מאוד. 84.2% מהמטופלים בסורבודוטייד השיגו ירידה של לפחות 30% בשומן בכבד, לעומת 24.3% בקבוצת הפלצבו.
אבל כשמסתכלים על עומק התגובה התמונה מרשימה אף יותר:
75.3% השיגו ירידה של לפחות 50% בשומן בכבד, לעומת 8.6% בלבד בפלצבו. 55.5% השיגו ירידה של לפחות 70%, לעומת 2.9% בפלצבו.
והנתון אולי המעניין ביותר: אצל 61% מהמטופלים ירדה תכולת השומן בכבד לפחות מ־5% לאחר 48 שבועות, לעומת 5.7% בלבד בקבוצת הפלצבו.
בממוצע, תכולת השומן בכבד ירדה ב־58.7% עם סורבודוטייד לעומת 9.5% עם פלצבו.
ומה קרה למשקל?
גם מטרת המחקר השנייה הושגה. בניתוח שהעריך את האפקט בקרב מי שנצמדו לטיפול,
הירידה הממוצעת במשקל לאחר 48 שבועות הייתה 12.2%, לעומת 1% בלבד בפלצבו.
כאשר הניתוח כלל גם הפסקות טיפול ואירועים שהתרחשו במהלך המחקר, הירידה הייתה 8.7% לעומת 1.4% בפלצבו.
כמעט 80% מהמטופלים בסורבודוטייד ירדו לפחות 5% ממשקל גופם.
המשמעות מעניינת: במחקר הזה השיפור בכבד היה גדול מאוד.
גם כאשר הירידה במשקל הייתה מתונה יותר מזו שאנחנו מכירים מחלק מהתרופות החדשות להשמנה.
הדבר מעלה אפשרות שלפעילות המשולבת על GLP-1 ועל גלוקגון יש השפעה מטבולית חשובה על הכבד מעבר לעצם הירידה במשקל.
עם זאת, המחקר הנוכחי אינו מאפשר להפריד באופן מוחלט בין השפעה ישירה של התרופה על הכבד לבין ההשפעה הנובעת מהירידה במשקל.
גם מדדי הדלקת השתפרו
החוקרים לא הסתפקו בכמות השומן.
רמת ALT ירדה בממוצע ב־36.8% בקבוצת הסורבודוטייד לעומת 11% בפלצבו. רמת AST ירדה ב־27.9% לעומת 7.2%, בהתאמה.
מבין המטופלים שהתחילו את המחקר עם ALT מוגבר, 82.1% הגיעו לערכים תקינים לאחר 48 שבועות, לעומת 27.3% בקבוצת הפלצבו.
גם cT1, מדד MRI הקשור לפעילות פיברו דלקתית בכבד, השתפר באופן משמעותי.
אלו עדיין אינם תחליף להוכחה היסטולוגית של נסיגת פיברוזיס, אך הם מחזקים את הרושם שלא מדובר רק ב”העלמת שומן” מהכבד.
הלב והמטבוליזם הרוויחו גם הם
ההשפעה לא הסתיימה בכבד ובמשקל.
היקף המותניים ירד בממוצע ב־11.1 ס”מ לעומת 1.9 ס”מ בפלצבו.
נצפתה גם ירידה משמעותית יותר בלחץ הדם, וכן שיפור ב־HbA1c, בטריגליצרידים, בכולסטרול, בתנגודת לאינסולין, בחומצה אורית וב־CRP.
וזה אולי המסר הגדול יותר של המחקר:
התרופות החדשות להשמנה הופכות בהדרגה מתרופות שמטרתן “להוריד קילוגרמים” לטיפולים במכלול המחלה המטבולית.
ומה לגבי תופעות הלוואי?
כצפוי מתרופה בעלת פעילות GLP-1, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו במערכת העיכול:
בחילות, הקאות, שלשולים ועצירות. רובן הופיעו בתקופת העלאת המינון והיו קלות עד בינוניות.
עם זאת, יש כאן נקודה שחשוב לא להסתיר:
כ־19.9% מהמשתתפים שקיבלו סורבודוטייד הפסיקו טיפול בשל תופעות לוואי, לעומת 4.3% בפלצבו.
לא נמצאו בקבוצת הסורבודוטייד מקרים מאומתים של פגיעה כבדית כתוצאה מהתרופה, דלקת לבלב חריפה, סרטן הלבלב או סרטן בלוטת התריס.
האם יש לנו תרופה חדשה לכבד שומני?
עדיין לא. סורבודוטייד היא תרופה מחקרית, והתוצאות הנוכחיות אינן הופכות אותה בשלב זה לטיפול שגרתי ב־MASLD.
בנוסף, למחקר כמה מגבלות חשובות. הוא נמשך 48 שבועות בלבד, כלל 216 מטופלים,
נערך כמעט כולו בארצות הברית ובספרד, ורוב המשתתפים לא עברו ביופסיית כבד.
לכן עדיין איננו יודעים אם הירידה המרשימה בשומן ובמדדי הדלקת תתורגם לאורך שנים.
לפחות שחמת, פחות אי־ספיקת כבד, פחות סרטן כבד ופחות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
גם לא נכון להסיק מהמחקר שסורבודוטייד כבר הוכחה כטיפול בפיברוזיס מתקדם.
עידן חדש בטיפול בהשמנה ובכבד השומני
בעיניי, החשיבות של SYNCHRONIZE-MASLD גדולה יותר מהשאלה.
האם סורבודוטייד עצמה תהפוך בסופו של דבר לתרופה מובילה.
המחקר מדגים לאן התחום כולו הולך.
אנחנו עוברים מטיפול שמסתכל בעיקר על המספר שעל המשקל לטיפול שמנסה לשנות את הביולוגיה של המחלה המטבולית עצמה:
להפחית שומן ויסרלי ושומן בכבד, לשפר רגישות לאינסולין, להפחית דלקת ולהקטין את הסיכון לסיבוכים עתידיים.
עבור אנשים עם השמנה וכבד שומני, זו תפיסה שונה לחלוטין.
המטרה איננה רק להיות רזים יותר. המטרה היא להגיע לגיל מבוגר עם כבד בריא יותר, לב בריא יותר, שרירים חזקים יותר ומטבוליזם טוב יותר
כלומר להאריך לא רק את תוחלת החיים, אלא בעיקר את שנות החיים הבריאות.
שאלות ותשובות
האם סורבודוטייד דומה לויגובי?
חלקית. לשתי התרופות פעילות על קולטן GLP-1, אך סורבודוטייד מפעיל בנוסף גם את קולטן הגלוקגון.
האם היא כבר זמינה לטיפול בהשמנה?
לא. מדובר בתרופה הנמצאת בתוכנית פיתוח קלינית.
האם היא “מעלימה” כבד שומני?
במחקר, 61% מהמטופלים הגיעו לתכולת שומן בכבד הנמוכה מ־5% לאחר 48 שבועות.
זהו נתון מרשים מאוד, אך אינו שקול בהכרח לריפוי מלא של מחלת הכבד או של הפיברוזיס.
האם השיפור בכבד נובע רק מהירידה במשקל?
כנראה שלא ניתן להסביר את התוצאות רק בפשטות כזו,
וקיימת סברה שלפעילות על קולטן הגלוקגון עשויה להיות חשיבות מיוחדת במטבוליזם הכבדי.
עם זאת, המחקר הנוכחי אינו מוכיח מהו החלק העצמאי של כל מנגנון.
מה הדבר החשוב ביותר שאנחנו לומדים מהמחקר?
שהדור הבא של הטיפול בהשמנה עשוי להימדד לא רק במספר הקילוגרמים שירדו,
אלא בשאלה אילו איברים ומחלות מטבוליות השתפרו בדרך.
מראי מקום
- Survodutide in adults with obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: SYNCHRONIZE-MASLD, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.
- EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)
- Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis
