להפסיק סמגלוטייד בבת אחת או בהדרגה? מחקר REST יבדוק כיצד ניתן לצמצם את העלייה החוזרת במשקל
מאמר חשוב – אך עדיין ללא תוצאות
מה קורה כאשר מפסיקים טיפול בסמגלוטייד לאחר ירידה מוצלחת במשקל? האם כדאי להפסיק את התרופה בבת אחת, או להפחית את המינון בהדרגה כדי לאפשר לגוף להסתגל?
אלה השאלות העומדות במרכז מחקר REST שמאמר המתאר את פרוטוקול המחקר שלו פורסם ב־27 ביולי 2026 בכתב העת PLOS One חשוב להדגיש כבר בתחילת הכתבה:
זהו מאמר המתאר את תכנון המחקר, ולא מחקר שכבר הציג תוצאות. הגיוס החל במרץ 2026, השלמת איסוף הנתונים מתוכננת ליולי 2028, ופרסום התוצאות צפוי לפי החוקרים בשנת 2030.
לכן אין להסיק ממנו עדיין שהפחתה הדרגתית אכן מונעת עלייה חוזרת במשקל – זוהי ההשערה שאותה המחקר נועד לבדוק.
שמו המלא של המחקר הוא Recovery Effects after Semaglutide Termination
ובקיצור REST את הפרוטוקול כתבו Taras Yevusiak, Alanna Weisman, Ravi Retnakaran, Sean Wharton, Daniel J. Drucker ו־Caroline K. Kramer
חוקרים ממרכז הסוכרת בבית החולים Mount Sinai בטורונטו, מאוניברסיטת טורונטו, ממכון Lunenfeld-Tanenbaum וממרפאת Wharton לניהול משקל וסוכרת.
מדוע בכלל עולה מחדש המשקל לאחר הפסקת הטיפול?
סמגלוטייד היא אגוניסטית לקולטן GLP-1 המשמשת בין היתר לטיפול בהשמנה. היא מפחיתה רעב, מגבירה שובע ומשפיעה על ויסות צריכת המזון.
החוקרים מציינים כי בניסויים קליניים סמגלוטייד הביאה לירידה ממוצעת של כ־16.9% ממשקל הגוף, לצד שיפור בלחץ הדם, במטבוליזם של גלוקוז, בפרופיל השומנים ובמדדי דלקת.
אולם לאחר הפסקה חדה של הטיפול, רבים מהמטופלים עולים מחדש במשקל. על פי הנתונים שעליהם נשען פרוטוקול REST
בתוך שנה מהפסקת סמגלוטייד חוזרים בממוצע כשני שלישים מהמשקל שירד. במקביל, חלק מהשיפורים המטבוליים שנצפו בזמן הטיפול נוטים לנוע בחזרה לעבר ערכי הבסיס.
הסיבה אינה רק “חוסר משמעת”. ירידה במשקל מפעילה מנגנוני הגנה ביולוגיים שנועדו לשמר את מאגרי האנרגיה של הגוף.
לאחר הירידה עלול להופיע רעב מוגבר, בעוד שהוצאת האנרגיה פוחתת.
גם הורמונים הקשורים לרעב ולשובע משתנים בכיוון המעודד אכילה ועלייה חוזרת במשקל. כאשר השפעת התרופה נעלמת, מנגנונים אלה עלולים להיות מורגשים ביתר שאת.
שאלת המחקר: האם הגוף זקוק לתקופת הסתגלות?
עד כה התמקדו מרבית המחקרים בהשוואה בין המשך טיפול תרופתי לבין הפסקה חדה.
כמעט שלא נערכו ניסויים אקראיים שבדקו כיצד עדיף להפסיק את התרופה כאשר הפסקתה נדרשת.
ההשערה של חוקרי REST היא שהפחתת מינון הדרגתית במשך 16 שבועות עשויה למתן את התגובה המפצה של הגוף. במילים אחרות,
ייתכן שהפחתה מדורגת תאפשר למערכות הרעב, השובע והוצאת האנרגיה להסתגל בהדרגה, וכך תפחית את קצב העלייה החוזרת במשקל ואת ההחמרה במדדים הקרדיו מטבוליים.
זוהי השערה ביולוגית מתקבלת על הדעת, אך היא עדיין אינה מוכחת.
כיצד יתבצע מחקר REST?
זהו מחקר אקראי, מבוקר, פתוח ובעל שתי זרועות מקבילות, שיתקיים במרכז אקדמי יחיד בבית החולים Mount Sinai בטורונטו.
משך המחקר לכל משתתף יהיה 32 שבועות: 16 שבועות שבהם תתבצע אסטרטגיית הפסקת התרופה, ולאחריהם 16 שבועות שבהם כל המשתתפים יהיו ללא סמגלוטייד.
המשתתפים יחולקו ביחס של 1:1 לשתי קבוצות. בקבוצה הראשונה הם ימשיכו לקבל את מלוא המינון הקבוע שלהם במהלך 16 השבועות הראשונים,
ואז יפסיקו את התרופה בבת אחת בשבוע ה־16. בקבוצה השנייה המינון יופחת ב־25% מדי ארבעה שבועות, עד להפסקה מלאה בשבוע ה־16.
לאחר נקודה זו שתי הקבוצות יהיו ללא התרופה במשך 16 שבועות נוספים, עד השבוע ה־32.
כל המשתתפים יקבלו המלצות סטנדרטיות לאורח חיים, ובהן פעילות גופנית, שליטה בגודל המנות ומעקב עצמי אחר המשקל.
עם זאת, לא מתוארת בפרוטוקול תוכנית התערבות התנהגותית אינטנסיבית ואחידה הכוללת, למשל, מספר מוגדר של מפגשים עם דיאטנית או תוכנית אימוני כוח מובנית.
מי יוכל להשתתף במחקר?
המחקר יכלול גברים ונשים בגילים 18-75. תנאי הכניסה הוא השמנה עם BMI של 30 ומעלה, או BMI של 27
ומעלה בנוכחות סיבוך הקשור לעודף רקמת שומן, כגון יתר לחץ דם, דום נשימה בשינה, מחלת כבד שומני או אוסטיאוארתריטיס.
המשתתפים צריכים להיות מטופלים בסמגלוטייד תת־עורי אחת לשבוע, במינון של לפחות 1 מ״ג לשבוע.
נדרשת ירידה מתועדת של לפחות 10% מהמשקל שהיה לפני תחילת הטיפול, וכן משקל יציב במשך 12 השבועות האחרונים.
“משקל יציב” מוגדר בפרוטוקול כשינוי של פחות מ־5% במשקל בתקופה זו, על סמך דיווח עצמי. המשתתפים צריכים גם להיות מסוגלים לקרוא ולהבין אנגלית.
מי לא ייכלל?
החוקרים הוציאו מהמחקר אנשים עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת, המוגדרת כאוטם שריר הלב, שבץ מוחי או מחלת עורקים היקפית תסמינית.
גם אנשים עם סוכרת מסוג 2, אי־ספיקת לב בדרגות II-IV לפי NYHA היריון או הנקה לא ייכללו.
קריטריונים נוספים להוצאה כוללים שימוש בתרופה אחרת לירידה במשקל, ניתוח בריאטרי בעבר, היסטוריה של הפרעת אכילה,
תפקוד כלייתי ירוד עם eGFR נמוך מ־25 מ״ל לדקה, מחלת כבד משמעותית או רמות טרנסאמינזות הגבוהות מפי 2.5 מהגבול העליון של הנורמה.
גם ממאירות שנדרשה עבורה כימותרפיה, ניתוח, הקרנות או טיפול פליאטיבי בחמש השנים האחרונות תביא להוצאה מהמחקר,
למעט סרטן עור מסוג basal cell carcinoma לא ייכללו גם אנשים עם היסטוריה אישית או משפחתית של קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס, או עם תסמונת MEN2 .
משמעות קריטריונים אלה היא שתוצאות המחקר לא יהיו ניתנות בהכרח להשלכה ישירה על אנשים עם סוכרת,
על מטופלים לאחר ניתוח בריאטרי, על בעלי מחלת לב קיימת או על מטופלים המקבלים שילוב של תרופות להשמנה.
מהי התוצאה העיקרית שהחוקרים יחפשו?
התוצא הראשי יהיה ההבדל בין הקבוצות בשינוי היחסי במשקל הגוף.
החוקרים רוצים לבדוק האם 16 שבועות לאחר ההפסקה המלאה תהיה בקבוצת ההפחתה ההדרגתית עלייה קטנה יותר במשקל לעומת הקבוצה שהפסיקה את מלוא המינון בבת אחת.
המחקר תוכנן לכלול 98 משתתפים.
מספר זה אמור לספק עוצמה סטטיסטית של 80% לזיהוי הבדל של 3% בשינוי במשקל בין שתי הקבוצות, לאחר התחשבות בנשירה צפויה של 10% מהמעקב.
לדוגמה, הבדל של 3% אצל אדם השוקל 90 ק״ג הוא כ־2.7 ק״ג. זהו הבדל שעשוי להיות משמעותי מבחינה קלינית, אך המחקר אינו מתוכנן לזהות בהכרח הבדלים קטנים יותר.
לא רק המשקל: לחץ דם וגרלין
שני התוצאים המשניים המרכזיים יהיו לחץ הדם הסיסטולי לאורך 24 שעות ורמת הגרלין בצום, 16 שבועות לאחר ההפסקה המלאה.
גרלין מכונה לעיתים “הורמון הרעב”, משום שרמתו קשורה בין היתר להגברת תחושת הרעב ולחיפוש מזון.
לחץ הדם יימדד באמצעות ניטור אמבולטורי במשך יממה שלמה. המכשיר יבצע מדידה בכל 30 דקות בשעות היום ובכל 60 דקות בלילה, ביום עבודה רגיל שבו המשתתף יתבקש לשמור על פעילותו הרגילה.
בדרך זו ניתן יהיה לבדוק לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי בשעות היום והלילה, לחץ דופק ודפוס ירידת לחץ הדם הלילית.
הניטור יאפשר גם לזהות יתר לחץ דם, יתר לחץ דם של “חלוק לבן” ויתר לחץ דם ממוסך – מצב שבו המדידות במרפאה עשויות להיות תקינות, אך לחץ הדם גבוה במהלך חיי היום־יום.
מבחן ארוחה כדי להבין את מנגנון הרעב
אחד החלקים המעניינים במחקר הוא מבחן ארוחה סטנדרטי.
לאחר צום לילה של לפחות שמונה שעות יקבלו המשתתפים משקה מסחרי המכיל כ־500–600 קלוריות. כ־51% מהאנרגיה יגיעו מפחמימות, 33% משומן ו־16% מחלבון.
בדיקות דם יילקחו בצום ולאחר מכן כעבור 30, 60, 90, 120 ו־150 דקות.
החוקרים יבחנו את התגובה שלאחר הארוחה של גרלין, PYY, GLP-1, GIP וגלוקגון. התגובה ההורמונלית תחושב באמצעות השטח המצטבר מתחת לעקומה.
במקביל ימלאו המשתתפים סולמות חזותיים להערכת רעב, תיאבון ורצון לאכול בכל אחת מנקודות הזמן.
כך יוכלו החוקרים להשוות בין התחושות הסובייקטיביות לבין השינויים הביולוגיים בהורמוני ויסות התיאבון.
דגימות נוספות יוקפאו בטמפרטורה של מינוס 80 מעלות צלזיוס לצורך בדיקות עתידיות של הורמוני שובע, סמנים קרדיו מטבוליים חדשים, פרוטאומיקה ומטבולומיקה.
אילו בדיקות נוספות יבוצעו?
המשתתפים יעברו ביקורי מחקר בתחילת הניסוי, בשבוע ה־16 ובשבוע ה־32, לצד הערכות טלפוניות בתקופות הביניים.
יימדדו משקל, BMI והיקף מותניים, וייבחנו שינויים שהתרחשו הן בתקופת הפחתת המינון והן בתקופה שלאחר ההפסקה המלאה.
בדיקות הדם יכללו גלוקוז בצום, המוגלובין מסוכרר, פרופיל שומנים, CRP, ספירת דם, אלקטרוליטים, קריאטינין ואנזימי כבד.
צריכת המזון תוערך באמצעות כלי מקוון מתוקף לשחזור תזונתי של 24 שעות, והמשתתפים ימלאו שאלונים העוסקים בשליטה באכילה, בדפוסי אכילה ובתיאבון.
כיצד ינותחו הנתונים?
ההשוואה הבסיסית בין הקבוצות תיעשה באמצעות מבחן t של סטודנט. השינויים לאורך זמן במשקל ינותחו באמצעות מודלים של generalized estimating equations,
שיבחנו את השפעת קבוצת הטיפול, את השפעת הזמן ואת האינטראקציה בין הקבוצה לזמן. לא מתוכנן ניתוח ביניים לפני השלמת כל ביקורי המחקר.
המחקר קיבל אישור אתי מספר REB 1360. הוא ממומן על ידי Heart and Stroke Foundation of Canada,
ולפי המאמר המממנים לא היו מעורבים בתכנון המחקר, באיסוף הנתונים, בניתוחם, בהחלטה לפרסם או בכתיבת המאמר.
מה החוקרים מצפים למצוא?
החוקרים משערים שהפער בין הקבוצות יתחיל להתבלט בתוך 12–16 שבועות לאחר ההפסקה המלאה. במחקרים קודמים נצפתה בתקופה זו העלייה המהירה ביותר במשקל.
הם מצפים שהפחתה הדרגתית תוביל לפחות עלייה חוזרת במשקל. בנוסף, הם משערים שהיא תהיה קשורה ללחץ דם סיסטולי נמוך יותר ולוויסות טוב יותר של גרלין והורמונים נוספים הקשורים לתיאבון.
ההסבר האפשרי הוא שהפחתה מדורגת תמתן את העלייה המפצה ברעב. היא עשויה גם למתן את תהליכי החיסכון באנרגיה שמופיעים לאחר ירידה במשקל.
עם זאת, המנגנון עדיין תיאורטי. המחקר יצטרך להראות לא רק הבדל במשקל, אלא גם שינוי הורמונלי ומטבולי שתומך בהסבר.
נקודות החוזקה של המחקר
היתרון המרכזי הוא ההשוואה האקראית בין שתי אסטרטגיות הפסקה.
במקום להסתמך על דיווחי מטופלים או על מחקר תצפיתי, החוקרים יחלקו את המשתתפים באקראי. החלוקה אמורה להפחית את הסיכון שהבדלים בין הקבוצות ינבעו ממוטיבציה, מצב בריאותי או התנהגות שונה.
נקודת חוזקה נוספת היא שהמחקר אינו מסתפק במשקל.
החוקרים יעקבו אחר לחץ הדם במשך 24 שעות ויבצעו מבחן ארוחה מפורט. הם גם ימדדו הורמוני רעב ושובע ומדדים מטבוליים.
הבדיקות האלה עשויות לעזור להסביר מדוע מתרחשת העלייה החוזרת במשקל. הן עשויות גם להראות האם הפחתה הדרגתית משנה את התהליך.
המחקר בוחן אוכלוסייה שכבר הגיבה היטב לטיפול. המשתתפים ירדו לפחות 10% ממשקלם והגיעו לתקופה של יציבות.
זו בדיוק נקודת הזמן שבה מטופלים רבים שואלים האם ניתן להפסיק את התרופה או לצמצם אותה.
המגבלות שחשוב להכיר
המחקר קטן יחסית ויכלול 98 משתתפים בלבד. החוקרים עורכים אותו במרכז יחיד בקנדה. בנוסף, המחקר יהיה פתוח ולא סמוי. תקופת המעקב ללא תרופה תימשך 16 שבועות בלבד.
לכן המחקר עשוי לתאר היטב את השלב המוקדם לאחר ההפסקה. עם זאת, הוא לא בהכרח יוכל לומר מה קורה לאחר שנה, שנתיים או יותר.
המשתתפים יודעים לאיזו קבוצה הם משתייכים. הידיעה שהם מפחיתים מינון או ממשיכים במינון מלא עלולה להשפיע על התנהגותם.
לדוגמה, היא עשויה להשפיע על האכילה, הפעילות הגופנית והדיווח על התיאבון.
בנוסף, המחקר אינו כולל אנשים עם סוכרת מסוג 2 או מחלה קרדיווסקולרית קיימת. הוא גם אינו כולל אנשים שעברו ניתוח בריאטרי.
אוכלוסיות רבות שמטופלות בתרופות ממשפחת GLP-1 משתייכות דווקא לקבוצות האלה. לכן החוקרים יצטרכו לבצע מחקרים נוספים לפני שיוכלו להחיל את הממצאים על כלל המטופלים.
גם הגדרת יציבות המשקל נשענת על דיווח עצמי. היא מאפשרת שינוי של עד 5% במהלך 12 שבועות – טווח שאינו בהכרח זניח.
אי בהירות מסוימת בתיאור לוח הזמנים
במאמר קיימת אי־אחידות קלה בניסוח נקודת הבסיס של התוצא הראשי.
חלק מהטקסט מתאר השוואה מהביקור הראשון ועד 16 שבועות לאחר ההפסקה המלאה. עם זאת, ההפסקה המלאה עצמה מתרחשת בשבוע ה־16.
התרשים מבהיר את לוח הזמנים: ביקור הבסיס מתקיים בשבוע האפס. הפסקת הסמגלוטייד המלאה מתרחשת בשבוע ה־16 והמעקב מסתיים בשבוע ה־32.
אי־הבהירות אינה מבטלת את שאלת המחקר. עם זאת, כאשר החוקרים יפרסמו את התוצאות, יהיה חשוב לבדוק כיצד הגדירו בפועל את הניתוח הראשי.
בפרט, יהיה צורך לבדוק האם הם חישבו את השינוי מהאקראיות בשבוע האפס עד השבוע ה־32. אפשרות אחרת היא חישוב מההפסקה המלאה בשבוע ה־16 עד השבוע ה־32.
מה ניתן ללמוד כבר עכשיו – ומה עדיין לא?
המאמר מלמד שהקהילה המדעית מתחילה לעבור לשאלות מורכבות יותר.
השאלה כבר אינה רק "האם התרופה גורמת לירידה במשקל?". החוקרים רוצים להבין מהי דרך התחזוקה הטובה ביותר ומי זקוק לטיפול ממושך. הם בוחנים גם האם ניתן להפחית מינון וכיצד נכון להפסיק טיפול כאשר יש צורך בכך.
עם זאת, המאמר אינו מוכיח שהפחתה הדרגתית של סמגלוטייד עדיפה.
אין בו עדיין נתונים על משקל המשתתפים או על שיעור העלייה החוזרת. גם נתונים על לחץ הדם ורמות ההורמונים עדיין אינם קיימים, משום שהמחקר מתנהל.
לכן נכון להיום אין להשתמש בפרוטוקול כהמלצה גורפת להפסקת טיפול. אין לראות בו גם הצדקה להפחתת מינון ללא מעקב רפואי.
הפסקת טיפול בהשמנה דורשת התאמה אישית. יש להתחשב בסיבת ההפסקה, במידת הירידה במשקל וברמת הרעב.
חשוב להביא בחשבון גם מחלות רקע, תופעות לוואי והרכב גוף. בנוסף, יש לבחון את היכולת לשמר את השינוי באמצעות תזונה, חלבון מספק ופעילות גופנית. אימוני כוח, שינה ומעקב הם חלק חשוב מתוכנית התחזוקה.
סיכום עיקרי המאמר
מחקר REST נועד לבדוק האם הפחתת מינון סמגלוטייד ב־25% מדי ארבעה שבועות במשך 16 שבועות תוביל לפחות עלייה חוזרת במשקל. החוקרים ישוו את השיטה להמשך המינון המלא ולהפסקתו בבת אחת בשבוע ה־16.
המחקר יכלול 98 מבוגרים בני 18–75. המשתתפים טופלו בלפחות 1 מ"ג סמגלוטייד לשבוע, ירדו לפחות 10% ממשקלם והגיעו למשקל יציב.
לאחר ההפסקה המלאה יעקבו אחריהם החוקרים במשך 16 שבועות נוספים.
התוצא המרכזי יהיה ההבדל באחוז השינוי במשקל. התוצאים המשניים יהיו לחץ דם סיסטולי במשך 24 שעות ורמת גרלין בצום.
בנוסף, החוקרים ימדדו היקף מותניים, BMI ומדדים מטבוליים. הם יבדקו גם דפוסי אכילה ואת תגובת הורמוני הרעב והשובע למבחן ארוחה.
החוקרים משערים שהפחתה הדרגתית תצמצם את העלייה החוזרת במשקל ואת ההידרדרות הקרדיו־מטבולית. אך בשלב זה מדובר בהשערה בלבד.
איסוף הנתונים צפוי להסתיים בשנת 2028. לפי התכנון, התוצאות המלאות צפויות בשנת 2030.
המסקנה המרכזית
המסר החשוב ביותר של המאמר אינו שכבר נמצאה הדרך הנכונה להפסיק סמגלוטייד.
המסר הוא שהחוקרים בודקים לראשונה את השאלה באופן אקראי ושיטתי.
מחקר REST עשוי לעזור להבין האם הפסקה הדרגתית יכולה לרכך את המעבר מטיפול פעיל לתקופה ללא תרופה. החוקרים יבחנו זאת מבחינת רעב, משקל ולחץ דם.
עד לקבלת התוצאות, הראיות הקיימות ממשיכות להצביע על כך שהשמנה היא מחלה כרונית. אצל מטופלים רבים, הפסקת הטיפול התרופתי מלווה בחזרת הרעב ובעלייה במשקל.
לכן אין לראות בהגעה למשקל היעד את סוף הטיפול. נכון יותר לראות בה נקודת מעבר לתוכנית תחזוקה רפואית ארוכת טווח, שמותאמת אישית לכל מטופל.
