הכתבות שלי

הפיזיולוגיה של השובע: ההורמונים, המעגלים העצביים והמנגנונים שקובעים מתי אנחנו מפסיקים לאכול

מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל

הפיזיולוגיה של השובע: שיחה בין הבטן למוח

הפיזיולוגיה של השובע מתארת תהליך ביולוגי מתוזמר, ולא רגע אחד של "מספיק". עשרות הורמונים מהקיבה, מהמעי, מהלבלב ומרקמת השומן משוחחים עם המוח. השיחה מתנהלת בעיקר עם ההיפותלמוס ועם גזע המוח. הבנת השיחה הזו היא הבסיס לכל טיפול מודרני בהשמנה, מתרופות GLP-1 ועד ניתוחים בריאטריים.

המאמר מבוסס על שתי סקירות. הראשונה היא סקירה מקיפה על תפקיד הסומטוסטטין בוויסות השובע וההשמנה, שפורסמה ב-International Journal of Molecular Sciences. השנייה היא סקירה על איתות מוטה בקולטן MC4R, שפורסמה ב-Journal of Cellular and Molecular Medicine. בנוסף, המאמר משלב מחקרי מפתח שעליהם הן נשענות.

למה צריך להבין את הפיזיולוגיה של השובע

השמנה היא אחת הבעיות הבריאותיות והחברתיות הגדולות בעולם. לפי הנתונים שמביאה הסקירה, כ-500 מיליון בני אדם חיים עם השמנה. התחזית לשנת 2030 עומדת על 1.35 מיליארד מבוגרים בעודף משקל ו-573 מיליון מבוגרים עם השמנה.

הנתון המפתיע ביותר הוא עד כמה עדין האיזון. פער של פחות מ-0.5% בין צריכת הקלוריות להוצאת האנרגיה מספיק כדי לגרום לעלייה במשקל לאורך זמן.

כדי לשמור על איזון עדין כל כך, הגוף מפעיל מערכת בקרה מורכבת. גורדון קנדי הציע כבר ב-1953 שאותות בדם מדווחים למוח על מאגרי השומן. הרעיון אושש בעכברים חסרי לפטין (ob/ob) ובעכברים חסרי קולטן ללפטין (db/db). מאז התברר שההיפותלמוס הוא מרכז הבקרה העיקרי, אבל רחוק מלהיות השחקן היחיד.

שובע ושובעה: שני מושגים, שני מנגנונים

חשוב להבחין בין שני מושגים. שובעה (Satiation) היא התהליך שמביא לסיום הארוחה הנוכחית. לעומת זאת, שובע (Satiety) הוא תחושת המלאות וחוסר העניין במזון שנמשכים אחרי הארוחה. השובע משפיע על התדירות ועל הכמות של הארוחה הבאה. לכן תחושת שובע טובה מפחיתה לאורך זמן את הדחף לנשנש.

מודדים שובע באופן ישיר, לפי כמות המזון הנאכלת, או באופן עקיף, לפי דירוג סובייקטיבי של רעב. שוורץ ועמיתיו הראו שההיפותלמוס מעבד את אותות השומניות (Adiposity Signals – אותות ארוכי טווח על כמות השומן בגוף). עם זאת, הוא אינו המשתתף הפעיל בשובע עצמו.

רוב המידע על השובע מגיע לגזע המוח דרך סיבים תחושתיים של עצב הוואגוס (Vagus Nerve) ודרך חוט השדרה. יתרה מזאת, אותות השובע יכולים לעצור אכילה גם כשאין קשר בין המוח הקדמי למוח האחורי.

האותות נוצרים ממתיחה של הקיבה ומגירוי כימי של רירית המעי. הם נוצרים גם מקלט עצבי ומהפרשת הורמונים מהכבד, מהקיבה, מהמעי ומרקמת השומן. במילים אחרות, השובע מתחיל בבטן ומסתיים בראש. זהו הציר המרכזי של הפיזיולוגיה של השובע.

ציר המעי-מוח: הפיזיולוגיה של השובע מתחילה בבטן

אותות מהגוף מגיעים למוח בשתי דרכים עיקריות. הדרך הראשונה היא מחזור הדם. הורמונים חוצים את מחסום הדם-מוח (Blood-Brain Barrier, BBB) או מגיעים לאזורים שבהם המחסום חלקי. הדרך השנייה היא עצבית. סיבים של עצב הוואגוס נושאים מידע מהמעי אל גרעין הצרור הבודד (Nucleus Tractus Solitarius, NTS) בגזע המוח.

בגזע המוח שוכן הקומפלקס הוואגלי הגבי (Dorsal Vagal Complex, DVC). הוא בנוי משלושה חלקים: אזור הפוסטרמה (Area Postrema), ה-NTS והגרעין המוטורי הגבי של עצב הוואגוס. משם יוצאות שלוחות אל ההיפותלמוס. כך אותות הארוחה המיידיים משתלבים עם אותות מאגרי השומן ארוכי הטווח.

הקשר בין המערכות הדוק. בחולדות חסרות קולטן ללפטין נחסמה תגובת השובע ל-CCK. התגובה חזרה לאחר השבת הקולטן בגרעין הקשתי. מחקר נוסף הזריק לפטין לחדר השלישי במוח במינונים של 3.5 או 10 מיקרוגרם. ההזרקה הגבירה, באופן תלוי מינון, את דיכוי האכילה ש-CCK גרם במינון של 1 ננומול לק"ג. כלומר, הלפטין מכוונן את רגישות המוח לאותות השובע של הארוחה.

לצד ההיפותלמוס וגזע המוח פועלת מערכת התגמול המזולימבית (Mesolimbic Reward System). היא כוללת את אזור הטגמנטום הגחוני (Ventral Tegmental Area, VTA) ואת גרעין האקומבנס (Nucleus Accumbens, NAc). המערכת אחראית על ההנאה ממזון טעים, ויש לה קשרים הדוקים עם ההיפותלמוס. היא גם חלק מההסבר לרעש אוכל, המחשבות הטורדניות על מזון.

ההיפותלמוס: מרכז הבקרה של האנרגיה

תפקידו של ההיפותלמוס בוויסות האכילה מבוסס היטב. הוא עומד במרכז הפיזיולוגיה של השובע. כמה גרעינים בו קשורים זה לזה ומעורבים בשובע ובחיפוש מזון. הם כוללים את הגרעין הקשתי (Arcuate Nucleus, ARC), הגרעין הוונטרומדיאלי (VMN) והגרעין הפרי-ונטריקולרי (PeVN). בנוסף, הם כוללים את הגרעין הפרה-ונטריקולרי (PVN), הגרעין הדורסומדיאלי (DMN) והאזור ההיפותלמי הצדדי (LHA).

מחקרי נגעים (Lesion Studies) לימדו רבות על תפקיד כל גרעין. בעלי חיים עם פגיעה ב-VMN מפתחים היפרפאגיה (Hyperphagia – אכילת יתר), היפרגליקמיה והשמנה. לכן החוקרים מייחסים ל-VMN תפקיד עיקרי בשובע ובאיזון הגלוקוז. ב-VMN יש גם נוירונים שמייצרים BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor – גורם נוירוטרופי שמקורו במוח), הקשור להפחתת אכילה.

לעומת זאת, פגיעה ב-LHA גורמת לאנורקסיה ולירידה במשקל. ב-LHA יש נוירונים שמייצרים אורקסין (Orexin) ו-MCH (Melanin-Concentrating Hormone – הורמון מרכז מלנין). פגיעה ב-DMN קשורה להיפרפאגיה ולהשמנה. ה-DMN מקבל מהגרעין הקשתי קלט של NPY ושל MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone – הורמון מגרה מלנוציטים).

ה-PVN מפריש מווסתים מרכזיים של התגובה הקטבולית. ביניהם CRH (הורמון משחרר קורטיקוטרופין), TRH (הורמון משחרר תירוטרופין) ווזופרסין (Vasopressin), שמעכבים אכילה ועלייה במשקל. גם בהיפוקמפוס (Hippocampus), אזור הלמידה והזיכרון, יש קולטני לפטין. בחולדות עם פגיעה בהיפוקמפוס נצפתה עלייה במשקל ובצריכת המזון.

הגרעין הקשתי: נקודת המפגש בין הגוף למוח

הגרעין הקשתי הוא הלב של מערכת הבקרה. מחסום הדם-מוח אינו מגן עליו במלואו, בזכות נימים מחוררים (Fenestrated Capillaries) וקרבה לבולטה החציונית (Median Eminence). כך הוא "טועם" ישירות את הלפטין, האינסולין, הגרלין ורכיבי המזון שבדם. בגרעין פועלות שתי אוכלוסיות נוירונים זו מול זו.

נוירוני הרעב (Orexigenic) מייצרים NPY (Neuropeptide Y – נוירופפטיד Y) ו-AgRP (Agouti-Related Peptide – פפטיד הקשור לאגוטי). NPY מגביר תיאבון דרך הקולטנים Y1 ו-Y5. AgRP מגביר אכילה על ידי חסימת קולטני המלנוקורטין. הפעלה של נוירוני AgRP בלבד מעוררת אכילה מהירה, בלי צורך בלמידה, גם בעכברים שבעים. מנגד, סילוקם או עיכובם מדכאים אכילה. בנוסף, נוירוני AgRP/NPY פעילים משחררים GABA (Gamma-Aminobutyric Acid – חומצה גמא-אמינובוטירית), שמעכב את נוירוני השובע השכנים.

נוירוני השובע (Anorexigenic) מייצרים POMC (Proopiomelanocortin – פרו-אופיומלנוקורטין) ו-CART (Cocaine and Amphetamine-Regulated Transcript). POMC הוא חלבון מקדים. האנזימים Prohormone Convertase 1 ו-2 חותכים אותו לפפטידים פעילים, ובראשם α-MSH. ה-α-MSH מפעיל את קולטני המלנוקורטין MC3R ו-MC4R ומייצר שובע. חסר בקישור POMC ל-MC4R, או מוטציות באנזים Prohormone Convertase 1, גורמים להשמנה כבר בגיל צעיר.

שתי האוכלוסיות שולחות שלוחות ל-PVN, ל-VMN, ל-DMN ול-LHA, וגם לגזע המוח ולחוט השדרה. הורמונים מהגוף מטים את הכף. לפטין ואינסולין מפעילים את נוירוני POMC ומעכבים את נוירוני AgRP/NPY. הגרלין פועל הפוך: הוא מגביר את ביטוי NPY ו-AgRP ומפחית את ביטוי POMC. סרוטונין (Serotonin) פועל בדומה ללפטין, ולכן אגוניסטים לקולטני סרוטונין מהווים חלופה טיפולית בהשמנה.

לצד המעגל הקלאסי נחשפו מעגלים נוספים. ב-LHA פועלים נוירונים מעכבים (GABAergic) ומעוררים (Glutamatergic) בעלי השפעות מנוגדות על חיפוש מזון. בנוסף, נוירוני GABA בגרעין הרפה הגבי (Dorsal Raphe Nucleus) מווסתים את הוצאת האנרגיה דרך תנועה ויצירת חום (Thermogenesis).

הורמוני המעי והלבלב: מפת השחקנים

המזון שאנו אוכלים מגרה הפרשה של הורמונים רבים מרירית מערכת העיכול. רבים מהם מבוטאים גם במוח ומעבירים מידע מטבולי בין המעי למוח. רוב הורמוני המעי מפחיתים אכילה. היוצא מן הכלל הבולט הוא הגרלין. כדי להבין את הפיזיולוגיה של השובע, כדאי להכיר אותם אחד אחד.

כולציסטוקינין (Cholecystokinin, CCK): מקורו בתאי I בתריסריון, והוא פועל דרך קולטן CCK מסוג A. מחקר קלאסי משנת 1973 הראה ש-CCK מפחית אכילה בחולדות. יחד עם מתיחת הקיבה, הוא אחד מאותות השובעה המרכזיים במהלך הארוחה.

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1 – פפטיד דמוי גלוקגון 1): מקורו בתאי L במעי. מחקר בבני אדם הראה שהוא מווסת חזק של צריכת המזון. בהיפותלמוס, קולטן GLP-1 מבוטא בעיקר ב-PVN, ב-DMN וב-ARC. הצפיפות שלו גבוהה יותר על נוירוני POMC מאשר על נוירוני AgRP/NPY. הפעלתו מגרה ישירות את נוירוני POMC/CART ומעכבת בעקיפין את נוירוני AgRP/NPY. זה בדיוק הבסיס לפעולה של תרופות GLP-1 במוח.

PYY (Peptide Tyrosine Tyrosine): גם מקורו בתאי L, והוא פועל דרך קולטן Y2. בחולדות, השפעתו של PYY3-36 על הפחתת האכילה תלויה בעצב הוואגוס.

אוקסינטומודולין (Oxyntomodulin, OXM): מקורו בתאים אוקסינטיים. מתן היקפי שלו הפחית אכילה ועלייה במשקל בחולדות.

פוליפפטיד לבלבי (Pancreatic Polypeptide, PP): מקורו בתאי PP בלבלב, והוא פועל דרך קולטני Y2 ו-Y4. בבני אדם הוא מפחית תיאבון וצריכת מזון.

הפיזיולוגיה של השובע: אינסולין, אמילין, לפטין וגרלין

אינסולין ואמילין (Amylin): מקור שניהם בתאי בטא בלבלב, ושניהם מפחיתים אכילה. הפרשת האינסולין עולה ככל שכמות השומן בגוף גדלה. הוא הוצע כמווסת תיאבון שנים לפני שהתגלה הלפטין, ונחשב לאות ההורמונלי הראשון שזוהה כמווסת משקל דרך המוח. חסימת קולטני האינסולין בהיפותלמוס גרמה להיפרפאגיה ולעלייה בביטוי NPY/AgRP.

לפטין ואדיפונקטין (Leptin, Adiponectin): רקמת השומן מפרישה את שניהם, והם מפחיתים אכילה. לפטין פועל דרך קולטן Ob-Rb, ואדיפונקטין דרך קולטני אדיפונקטין 1 ו-2.

גרלין (Ghrelin): ההורמון המרכזי שמגביר אכילה. מקורו בתאים באזור הפונדוס של הקיבה, והוא פועל דרך הקולטן GHSR (Growth Hormone Secretagogue Receptor). מחקר בבני אדם הראה שהוא מגביר תיאבון וצריכת מזון. גרלין פועל בשלושה מנגנונים: פעולה על קולטנים בהיפותלמוס, ייצור מקומי בהיפותלמוס והעברת אות דרך עצב הוואגוס. הוא מפעיל נוירונים של NPY, AgRP ואורקסין, ומעכב נוירוני POMC ו-CRH. עכברים חסרי גרלין וקולטן גרלין גם יחד ירדו במשקל והגבירו את הוצאת האנרגיה.

לפטין: אות מאגרי השומן והתנגודת אליו

תאי השומן מפרישים לפטין, ורמתו בדם משקפת את כמות השומן בגוף. הוא מגרה את נוירוני POMC/CART ומעכב את נוירוני AgRP, וכך מדכא אכילה. בצום, רמת הלפטין יורדת, והדבר מוביל לעלייה באכילה בתיווך NPY. בנוסף, מסלולי הלפטין והאינסולין משפיעים גם על איזון הגלוקוז.

הפרדוקס הוא שבהשמנה רמות הלפטין דווקא גבוהות (Hyperleptinemia). השמנה שנגרמת מתזונה נובעת לעיתים קרובות מכשל באיתות הלפטין בנוירוני POMC ו-AgRP. זוהי תנגודת ללפטין (Leptin Resistance): האות קיים, אבל המוח אינו "שומע" אותו.

הלפטין משפיע גם על הורמוני המעי. בתיאור מקרה של נערה בת 14.7 עם חסר לפטין מולד ניתן טיפול במטרלפטין (Metreleptin). לאחר 11 שבועות עלתה הפרשת האינסולין ב-58.9% והפרשת GLP-1 ב-15.2%. PYY עלה בעקביות: 5% לאחר 11 שבועות ו-13.2% לאחר 46 שבועות. הגרלין ירד ב-11% לאחר 46 שבועות. באותה נקודה ירדה הפרשת האינסולין ב-44.8% לעומת ההתחלה. הטיפול הביא לירידה חדה בשומן ובצריכת הקלוריות, ולא השפיע על רמות BDNF בדם.

הפיזיולוגיה של השובע בתחנה האחרונה: MC4R

קולטן מלנוקורטין 4 (Melanocortin-4 Receptor, MC4R) עומד בסוף שרשרת הוויסות. הוא שייך למשפחת הקולטנים מצומדי חלבון G (GPCRs), ומבוטא במיוחד ב-PVN. לאחר ארוחה, נוירוני POMC מפרישים α-MSH, שמפעיל את MC4R ומייצר שובע. לעומת זאת, AgRP מעכב את הקולטן.

מוטציות שמבטלות את תפקוד הקולטן (Loss-of-Function) גורמות להשמנה חולנית מוקדמת ולהיפרפאגיה. מנגד, מוטציות שמגבירות את פעילותו (Gain-of-Function) קשורות לרזון. לכן MC4R משמש זה שנים יעד תרופתי מרכזי.

MC4R שובט לראשונה ב-1993. במשך שנים החוקרים ראו בו קולטן בעל מסלול אחד: הפעלת חלבון Gαs, ייצור cAMP (אדנוזין מונופוספט מעגלי) והפעלת PKA (חלבון קינאז A). הסקירה של ליו והרובי מתארת כיצד התפיסה הזו השתנתה מן היסוד.

איתות מוטה: קולטן אחד, כמה מסלולים

איתות מוטה (Biased Signaling) פירושו שליגנדים שונים מייצבים צורות מרחביות שונות של אותו קולטן. לכן הם מפעילים בעדיפות מסלולים שונים בתוך התא. ב-MC4R ההבחנה הזו קריטית, כי כל מסלול אחראי על תפקיד אחר.

מסלול Gαs-cAMP-PKA: מתברר שהוא מתווך בעיקר את הוצאת האנרגיה. לעכברים עם חסר של Gαs במוח היה פגם בהוצאת האנרגיה, בלי השפעה על צריכת המזון. המסלול קשור גם לעליית לחץ הדם. כשחסר Gαs, תגובת לחץ הדם להפעלת MC4R נעלמה.

מסלול Gαq/11-PLC: מסלול זה מפעיל PLC (פוספוליפאז C) ו-PKC (חלבון קינאז C), והוא שמתווך את עיכוב התיאבון. נטרול Gαq ו-Gα11 ב-PVN גרם להשמנה חמורה עם היפרפאגיה ולעלייה בגדילה האורכית. בנוסף, הוא השבית את ציר HPA (ציר היפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה). עם זאת, הוא לא השפיע על הוצאת האנרגיה או על חילוף הגלוקוז.

תעלת האשלגן Kir7.1: α-MSH מפחית את יציאת האשלגן דרך התעלה וגורם לדה-פולריזציה של נוירוני ה-PVN. לעומת זאת, AgRP מגביר את יציאת האשלגן וגורם להיפר-פולריזציה, כלומר לאות רעב. הצימוד הזה אינו תלוי בחלבון G.

β-ארסטין (β-Arrestin): חלבון מתאם שנחשב בעבר אחראי רק על הפנמת הקולטן. מתברר שהוא מתווך גם איתות עצמאי. מחקר ב-UK Biobank, המאגר הביולוגי הלאומי של בריטניה, אפיין 61 וריאנטים של MC4R בחצי מיליון בני אדם. היעילות המרבית של גיוס β-ארסטין, ולא ייצור cAMP, הסבירה 88% מהשונות בקשר בין הווריאנטים ל-BMI. וריאנטים מגבירי תפקוד, שמוטים ל-β-ארסטין ולמסלול MAPK, נקשרו ל-BMI נמוך יותר. בנוסף, הם נקשרו לסיכון נמוך יותר להשמנה, לסוכרת מסוג 2 ולמחלת לב כלילית.

AgRP כאגוניסט הפוך (Inverse Agonist): AgRP אינו רק חוסם את MC4R. הוא מוריד את פעילותו הבסיסית אל מתחת לרמת המנוחה. מחקרים הראו שהוא מפעיל בעדיפות חלבון Gαi/o, במנגנון שרגיש לרעלן השעלת (Pertussis Toxin). במקביל הוא חוסם את איתות Gαs.

הפיזיולוגיה של השובע ותרופות MC4R

התובנות האלה מסבירות את ההיסטוריה המאכזבת של אגוניסטים ל-MC4R. במשך שנים פותחו תרופות על סמך בדיקות של מסלול Gαs-PKA. התוצאה הייתה עיכוב תיאבון לצד תופעות לוואי קשות: עלייה בלחץ הדם ובדופק, בחילות, הקאות ועוררות מינית.

MTII (Melanotan II) דיכא תיאבון אבל גרם לתופעות לוואי לבביות, להקאות ולעוררות מינית. נגזרתו ברמלנוטייד (Bremelanotide) אושרה על ידי ה-FDA דווקא לטיפול בירידה בחשק המיני. LY2112688 לא עיכב תיאבון, אך גרם לתגובות לבביות ולזקפה. בנוסף, THIQ, MK0493 ו-NN0453 לא הביאו לירידה במשקל, אך גרמו לעוררות מינית.

סטמלנוטייד (Setmelanotide, RM493) בולט בין כולם. הוא שמר על עיכוב תיאבון בניסויים קליניים בלי תופעות לוואי לבביות בולטות, ואושר על ידי ה-FDA ב-2020. לפי הסקירה, הסלקטיביות שלו ל-MC4R גבוהה פי 20 מזו של α-MSH.

בבדיקות תאיות, ריכוז EC50 (הריכוז שמפיק מחצית מהתגובה המרבית) במסלול Gαs היה דומה בין הליגנדים: α-MSH 23 ± 7 ננומולר, LY2112688 14 ± 4 ננומולר וסטמלנוטייד 3.9 ± 1.7 ננומולר. אבל במסלול PLC הפער היה דרמטי: α-MSH 480 ± 260 ננומולר, LY2112688 330 ± 190 ננומולר וסטמלנוטייד 5.9 ± 1.8 ננומולר.

יתרה מזאת, AgRP בריכוז 100 ננומולר לא הצליח לנטרל את הפעלת PLC על ידי סטמלנוטייד. לעומת זאת, הוא נטרל את ההפעלה של α-MSH ושל LY2112688. הממצאים מצביעים על הטיה חזקה של סטמלנוטייד למסלול Gαq-PLC-PKC, כלומר למסלול השובע.

שילוב של לירגלוטייד (Liraglutide), אגוניסט לקולטן GLP-1, עם סטמלנוטייד הראה השפעה מצטברת. השילוב שיפר את האיזון הגליקמי, את הירידה במשקל ואת חילוף הכולסטרול. הממצא מרמז שלשתי המערכות השפעות מטבוליות עצמאיות.

המבנה של MC4R: תרומה ישראלית

ההבנה המבנית התקדמה מאוד ב-2020 וב-2021. מבנה MC4R הקשור לאנטגוניסט SHU9119 פוענח ב-2020. ב-2021 צוות בהובלה ישראלית, ממכון ויצמן ומהאוניברסיטה העברית יחד עם עמיתים מלונדון, פענח את מבנה הקולטן הפעיל. החוקרים השתמשו במיקרוסקופיה אלקטרונית בהקפאה (Cryo-EM) ותיארו את הקולטן קשור לסטמלנוטייד ולחלבון G.

העבודה חשפה "מתג מולקולרי" (Toggle Switch) עמוק בכיס הקישור, בין חומצות האמינו L133 ו-W258. המתג קובע אם אתר הקישור לחלבון G ייפתח. בנוסף, החוקרים הראו שהאגוניסטים זקוקים לסידן כדי לפעול ביעילות, אך האנטגוניסטים אינם זקוקים לו. לדברי מחברי הסקירה, יעד הדור הבא של התרופות הוא סלקטיביות למסלול האיתות, ולא רק לסוג הקולטן. כלומר, להפעיל את מסלול השובע בלי המסלולים שאחראים לתופעות הלוואי.

סומטוסטטין: ההורמון בעל הפנים הכפולות

בתוך הפיזיולוגיה של השובע, לסומטוסטטין יש תפקיד יוצא דופן. סומטוסטטין (Somatostatin, SST) התגלה בהיפותלמוס ב-1973 כפפטיד שמעכב הפרשת הורמון גדילה. מאז התברר שהוא נפוץ במוח ובאיברים רבים: יותרת המוח, הלבלב, בלוטת התריס ובמיוחד מערכת העיכול. הוא פועל כהורמון, כמווסת מקומי וכמוליך עצבי (Neurotransmitter).

SST נוצר מחלבון מקדים ומעובד לשתי צורות פעילות: SST-14 ו-SST-28. SST-14 היא הצורה העיקרית במוח וברוב האיברים. לעומת זאת, SST-28 היא הצורה העיקרית ברשתית ובתאי רירית המעי. זמן מחצית החיים של SST טבעי קצר מאוד, דקה עד שלוש דקות. לכן פותחו אנלוגים יציבים, כמו אוקטראוטייד (Octreotide) ולנראוטייד (Lanreotide). הם מאושרים לטיפול באקרומגליה (Acromegaly) ובגידולים נוירואנדוקריניים.

חמשת קולטני הסומטוסטטין

SST פועל דרך חמישה קולטנים, SSTR1 עד SSTR5, שכל אחד מהם מקודד בגן משלו. הדמיון המבני שלהם בין בני אדם למכרסמים הוא 70%. כולם מצומדים לחלבון G מעכב (Gi), מעכבים את האנזים אדנילט ציקלאז ומפחיתים cAMP. ל-SST-14 ול-SST-28 יש זיקה גבוהה לקולטנים 1 עד 4. עם זאת, הזיקה של SST-28 ל-SSTR5 גבוהה פי 5 עד 10.

לכל קולטן תפקיד מועדף. SSTR1 מעכב הפרשת הורמון גדילה, פרולקטין וקלציטונין. SSTR2 מעכב הפרשת הורמון גדילה, גלוקגון, אינסולין, אינטרפרון גמא וחומצת קיבה. SSTR3 מפחית שגשוג תאים ומשרה אפופטוזיס. SSTR4 קשור לכאב ולדלקת, וגם לחרדה ולדיכאון. SSTR5 מעכב הפרשת הורמון גדילה, ACTH, אינסולין, GLP-1 ועמילאז.

SSTR2 ו-SSTR5 הם העיקריים ברקמות האנדוקריניות. בנוסף, SSTR2 הוא הקולטן העיקרי בקיבה האנושית. פיזור הקולטנים במוח משתנה בין מינים. בהיפותלמוס של חולדה מבוטאים SSTR1 עד SSTR4, ואילו בעכברים מבוטאים כל החמישה. נוירוני SST בהיפותלמוס מרוכזים בעיקר ב-PeVN. קולטני SST מבוטאים גם בנוירוני POMC בגרעין הקשתי, ולכן אפשר ש-SST מעכב אותם.

בבטן: השפעה שנוטה לכיוון שובע

במערכת העיכול, מקורו של SST בתאי D ברירית ובמערכת העצבים של המעי. חומציות בקיבה משחררת אותו, והוא מווסת את הפרשת החומצה במשוב שלילי. שומן וחלבון מגרים את הפרשתו יותר מפחמימות. SST מעכב כמעט את כל הורמוני מערכת העיכול. בנוסף, הוא מעכב הפרשת אינסולין וגלוקגון, מאט את התרוקנות הקיבה ומעכב את התכווצות כיס המרה.

SST מקדם שובע בעיקר דרך האטת התרוקנות הקיבה ותנועתיות המעי. האנלוג אוקטראוטייד האריך פי שלושה את זמן המעבר מהפה ועד המעי העיוור. מנגד, SST עלול להפחית שובע, כי הוא מעכב את שחרור גורמי השובע הטבעיים CCK ו-GLP-1.

המתח הזה נראה היטב במחקר אקראי כפול סמיות ב-10 מתנדבים בריאים. בשעה הראשונה של עירוי SST לווריד, ללא מזון במעי, תחושת הרעב ירדה באופן מובהק. לאחר מכן ניתנה מנה נמוכה של שומן לתריסריון, והמגמה התהפכה לכיוון של פחות שובע. צריכת המזון נטתה להיות גבוהה יותר עם SST: 305 ± 42 גרם, לעומת 205 ± 36 גרם עם תמיסת מלח. ההבדל לא היה מובהק. עם זאת, השובע שלאחר הארוחה היה גבוה יותר עם SST.

במוח: השפעה שנוטה לכיוון רעב

במוח התמונה הפוכה. הזרקה לחדרי המוח (ICV) של SST-14, של אוקטראוטייד או של האנלוג ODT8-SST הגבירה אכילה בחולדות, בעכברים ובאפרוחים. הפעלה סלקטיבית של SSTR2 במוח, במינונים של 0.1 ו-1 מיקרוגרם לחולדה, הגבירה אכילה בשעות האור. היא לא שינתה את התרוקנות הקיבה, וההשפעה לא שוחזרה בהזרקה לחלל הבטן. מנגד, אנטגוניסט ל-SSTR2 לבדו הפחית את האכילה המצטברת ב-14 שעות החושך ב-29.5%. סקירה על SSTR2 במוח מסכמת שזהו הקולטן העיקרי בוויסות אכילה ושתייה בשעות החושך, ושהוא מנטרל את דיכוי האכילה בסטרס.

ההשפעה המרכזית תלויה במינון. מינונים נמוכים מעוררים אכילה תוך זמן קצר, ואילו מינונים גבוהים מפחיתים אכילה. הסיבה עשויה להיות דליפה של SST למחזור הדם. בנוסף, הפעלת SSTR2 הגדילה את מספר הארוחות וקיצרה את המרווחים ביניהן. כלומר, היא חסמה את השובע בלי להשפיע על השובעה.

מחקרים חדשים מצאו שנוירוני SST במוח הקדמי הבסיסי (Basal Forebrain) מקדמים אכילת מזון עתיר קלוריות. הפעלתם בעכברים יצרה תוך דקות העדפה למזון עתיר שומן ולמים ממותקים, בלי השפעה על מזון רגיל. בנוסף, מפקד מולקולרי של תאי הגרעין הקשתי זיהה תת-קבוצה של נוירוני SST שמבטאים גם AgRP. הפעלתם הספיקה כדי לעורר אכילה.

גם ברמת הגנים יש רמזים. ביטוי SSTR2 עלה בחולדות עם השמנה שנגרמה מתזונה. פולימורפיזם בגן SSTR2 היה קשור להשמנה ולצריכת מזון באוכלוסייה ים-תיכונית. בניסוי מוקדם, חיסונים נגד SST הפחיתו את העלייה במשקל בעכברים.

סומטוסטטין מול לפטין, גרלין ואינסולין

SST ולפטין פועלים בכיוונים מנוגדים. בהיפותלמוס, לפטין מעכב הפרשת SST, ו-SST מחליש את פעולת הלפטין. מחקר בחולדות הראה ש-SST-14 משבש את איתות הלפטין בשני מנגנונים: הפחתת הפעלת STAT3 ונטרול האנורקסיה שהלפטין גורם. ההשפעה נמשכה 24 שעות ותווכה על ידי SSTR1, SSTR2 ו-SSTR3. בנוסף, עירוי SST הפחית את רמות הלפטין בדם אצל אנשים רזים, אך לא אצל אנשים עם השמנה.

גם מול הגרלין SST פועל כבלם. SST טבעי מעכב את ייצור הגרלין והפרשתו בקיבה. כמו כן, מתן SST לווריד חסם את שחרור הורמון הגדילה שגרלין מעורר. מעניין שהפעלת SSTR2 במוח ובהיקף גורמת לשינויים הפוכים ברמות הגרלין הבסיסיות בדם.

מול האינסולין הקשר מורכב. אינסולין מגרה הפרשת SST מההיפותלמוס, אך בלבלב ובמעי SST מעכב את האינסולין. גלוקוז, לעומת זאת, מעכב הפרשת SST מההיפותלמוס. בלבלב, SST ואנלוגים שלו מעכבים תעלות סידן בתאי הבטא. כך הם מדכאים את תגובת האינסולין המוקדמת לגלוקוז ומגבילים את אגירת האנרגיה ברקמת השומן.

מעבר להומאוסטזיס: סטרס, גלוקוקורטיקואידים ו-BDNF

סטרס וחרדה משפיעים על האכילה בשני הכיוונים: לפעמים מגבירים אותה ולפעמים מדכאים אותה. כלומר, גם המצב הרגשי משפיע על הפיזיולוגיה של השובע. בתגובה לסטרס עולה ביטוי SST וקולטניו בהיפותלמוס. הפעלת SSTR2 ו-SSTR5 מדכאת את CRH ומעכבת את שחרור ה-ACTH, ובעכברים חסרי SSTR2 נצפתה עלייה ב-ACTH. הזרקת ODT8-SST לחדרי המוח מנעה את הירידה באכילה שנגרמת מסטרס חריף. בנוסף, אגוניסט סלקטיבי ל-SSTR2 דיכא חרדה. על כלים מעשיים להתמודדות כתבתי במדריך להפגת מתחים.

גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticoids) מגבירים אכילה על ידי גירוי NPY ועיכוב CRH ומלנוקורטינים. בחשיפה חריפה הם מגרים הפרשת אינסולין. לעומת זאת, בחשיפה כרונית הם גורמים לתנגודת לאינסולין, כלומר האינסולין כבר אינו מעכב את נוירוני NPY/AgRP. בתסמונת קושינג (Cushing's Syndrome) עודף גלוקוקורטיקואידים מלווה בתיאבון מוגבר ובעלייה במשקל. תחת סטרס כרוני וחמור, הם גם מעלים את רמת הגרלין בדם, וזה מפעיל את נוירוני NPY/AgRP. גלוקוקורטיקואידים מגרים גם הפרשת SST, בהשפעה דו-שלבית: גירוי במינונים נמוכים והשפעה הפוכה במינונים גבוהים.

BDNF, מערכת התגמול והפיזיולוגיה של השובע

BDNF פועל דרך הקולטן TrkB ומבוטא מאוד ב-DMN וב-VMN. הוא מתווך את ההשפעה המדכאת של לפטין, אינסולין ו-PP על האכילה. לאנשים עם השמנה וסוכרת מסוג 2 יש רמות נמוכות שלו בדם. עכברים עם אובדן של 50% מביטוי BDNF פיתחו השמנה תלוית גיל. מחקר מכונן הראה ש-BDNF פועל במורד הזרם של MC4R. מתן BDNF לעכברים עם פגם באיתות MC4R דיכא את ההיפרפאגיה ואת העלייה במשקל. בנוסף, חסר חלקי של BDNF (Haploinsufficiency) קשור להיפרפאגיה ולהשמנה, ועכברים חסרי BDNF עמידים ללפטין. לפטין שניתן לווריד העלה את ביטוי BDNF ב-VMN. והקשר ל-SST: BDNF מגביר את ביטוי ה-SST, ובעכברים חסרי BDNF ביטוי SST יורד.

גם מערכת התגמול מושפעת. בצום, כשרמת הגלוקוז יורדת, נוירוני גלוטמט ואורקסין ב-LHA מתחילים לפעול, והם מפעילים את נוירוני הדופמין ב-VTA. נטרול של BDNF ב-VTA גרם לעכברים לאכול יותר מזון עתיר שומן וטעים, בלי שינוי באכילת מזון רגיל. במקביל אבד שחרור הדופמין אל ה-NAc. אחד ההסברים הוא שאכילת היתר מפצה על הדופמין החסר. גם לפטין פועל על נוירוני הדופמין ב-VTA כדי לדכא אכילה. מנגנונים אלה מסבירים מדוע המוח מבקש אוכל גם בלי רעב.

שחקנים נוספים הם מערכת האנדוקנבינואידים והאנזים nNOS. רמות האנדוקנבינואידים בהיפותלמוס עולות בצום וחוזרות לנורמה לאחר אכילה. חסימת הקולטן CB1R גורמת לירידה במשקל במכרסמים. מעכבי nNOS דיכאו את האכילה שגרלין מעורר, ו-nNOS חיוני לוויסות האנרגיה בתיווך לפטין. בנוסף, חוקרי הסקירה מצאו ש-CB1R ו-SST ממוקמים יחד באזורים היפותלמיים, ומשערים שהם משתפים פעולה.

הפיזיולוגיה של השובע והטיפול בהשמנה

אנלוגים של סומטוסטטין. הרעיון לקשור SST להשמנה צמח מוויסות האינסולין. היפראינסולינמיה שכיחה בהשמנה, ואינסולין מקדם אגירת אנרגיה ברקמת השומן. סקירה על אנלוגים של סומטוסטטין בהשמנה מסכמת כמה ממצאים. השמנה היפותלמית היא סיבוך קשה של גידולי מוח כמו קרניופרינגיומה (Craniopharyngioma). בילדים עם השמנה כזו, שני ניסויים קטנים בני שישה חודשים הראו ירידה מזערית במשקל או ייצוב שלו. בתסמונת פראדר-וילי (Prader-Willi Syndrome), SST לא שלט בהיפרפאגיה, אף שהוריד את רמות הגרלין. אצל מבוגרים עם השמנה והיפראינסולינמיה, ללא פגיעה מוחית, דיכוי האינסולין לווה בירידה קטנה ב-BMI במינונים הגבוהים.

בניסוי האקראי של לוסטיג ועמיתיו קיבלו 18 ילדים עם השמנה היפותלמית אוקטראוטייד או פלצבו במשך שישה חודשים. המינון היה 5 עד 15 מיקרוגרם לק"ג ליום בזריקה תת-עורית. עם אוקטראוטייד עלה המשקל ב-1.6 ± 0.6 ק"ג בלבד. בקבוצת הפלצבו הוא עלה ב-9.1 ± 1.7 ק"ג (P<0.001). ה-BMI ירד ב-0.2 ± 0.2 קג"מ/מ"ר עם התרופה, ועלה ב-2.2 ± 0.5 עם פלצבו (P<0.001). תופעות הלוואי היו קלות וחולפות. לסיכום, SST יכול לבלום עלייה במשקל בהשמנה היפותלמית, אך השפעתו במבוגרים עם השמנה רגילה מזערית.

אחרי ניתוח בריאטרי. תיאור מקרה של אישה בת 22 אחרי ניתוח שרוול (Sleeve Gastrectomy) ממחיש את הצד השני. ה-BMI ההתחלתי שלה היה 46. היא פיתחה אנורקסיה קשה וירדה 52% ממשקלה בשנה הראשונה, עד BMI של 22. לאחר מכן המשיכה לרדת עד BMI של 19. רמות ה-PYY וה-GLP-1 שלה היו גבוהות מאוד. טיפול באוקטראוטייד דיכא את שני ההורמונים והגביר את התיאבון. לאחר שישה חודשים ה-BMI עלה ל-22.

המקרה ממחיש עד כמה הורמוני המעי הם מנוע מרכזי בהשפעת הניתוח. בנוסף, הוא מדגיש שמהפכת התרופות אינה סוף עידן הניתוחים: שתי הגישות פועלות על אותה מערכת הורמונלית.

מבט קדימה. הסקירה על SST מציעה לחקור אינטראקציות בין קולטנים, כמו הצימוד בין SSTR5 ל-CB1R. הסקירה על MC4R מצביעה על תרופות מוטות מסלול, שיפעילו את מסלול השובע בלבד. לגבי SST, המחברים מציעים לפתח אגוניסטים ואנטגוניסטים סלקטיביים, הן להשמנה והן לאובדן תיאבון בגידולים וב-HIV.

שורה תחתונה: הפיזיולוגיה של השובע

השובע הוא תוצר של שיחה מתמדת בין המעי, הלבלב, רקמת השומן והמוח. הגרעין הקשתי משקלל אותות של לפטין, אינסולין, גרלין ו-GLP-1. לאחר מכן הוא מכריע בין נוירוני רעב (NPY/AgRP) לנוירוני שובע (POMC/CART). ההכרעה מתורגמת לפעולה דרך MC4R, קולטן מורכב בהרבה ממתג פשוט של "פועל-כבוי". הבנת מסלולי האיתות שלו כבר הולידה תרופה ממוקדת.

סומטוסטטין ממחיש עד כמה המערכת מורכבת: אותה מולקולה מקדמת שובע בבטן ומעוררת רעב במוח. לצד כל אלה פועלים הסטרס, ה-BDNF ומערכת התגמול, שמסוגלים לעקוף את אותות השובע. ככל שנבין טוב יותר את הפיזיולוגיה של השובע, כך נוכל להתאים לכל מטופל את הטיפול הנכון: תרופתי, ניתוחי או משולב. על הבחירה בין האפשרויות כתבתי גם במדריך לטיפול הוליסטי בהשמנה.