איזה שעון ביולוגי באמת יודע לזהות האטה בהזדקנות? מחקר ענק השווה 51 מחקרי לונג'ביטי
איזה שעון ביולוגי באמת עובד?
מחקר חדש ויוצא דופן שפורסם ב־Nature Medicine ניסה לענות על שאלה מרכזית ברפואת אריכות החיים.
האם אפשר למדוד בתוך חודשים אם קצב ההזדקנות השתנה בעקבות תזונה, פעילות גופנית, ירידה במשקל או טיפול תרופתי?
החוקרים איחדו נתונים מ־51 מחקרי התערבות בבני אדם .לאחר מכן הם השוו באופן שיטתי בין עשרות סמנים המבוססים על מתילציה של DNA.
המסקנה הייתה ברורה: לא כל "שעון ביולוגי" מודד אותו דבר, ולא כולם מתאימים למעקב אחרי טיפול. דווקא השעונים החדשים יותר,
שנבנו כדי לנבא קצב הזדקנות, תחלואה ותמותה, הגיבו באופן העקבי ביותר להתערבויות.
מהו בכלל גיל ביולוגי?
לכולנו יש גיל כרונולוגי – מספר השנים שעברו מאז שנולדנו. אבל אנשים בני אותו גיל יכולים להיות שונים מאוד זה מזה מבחינה בריאותית.
אדם בן 65 יכול להיות פעיל, חזק ובריא, בעוד אדם אחר באותו גיל יכול לסבול ממחלות כרוניות ומירידה תפקודית משמעותית.
מכאן נולד הרעיון של "גיל ביולוגי": ניסיון למדוד עד כמה הגוף מזדקן מבחינה ביולוגית ולא רק לפי תאריך הלידה.
אחת השיטות הנחקרות ביותר מבוססת על מתילציה של DNA. מדובר בשינויים כימיים זעירים שנצמדים ל־DNA ומשפיעים על פעילות הגנים, בלי לשנות את רצף ה־DNA עצמו.
דפוסי המתילציה משתנים עם הגיל, ומודלים מתמטיים יכולים להשתמש באלפי אתרים כאלה כדי ליצור "שעון אפיגנטי".
לאורך השנים פותחו שעונים רבים, אך הם אינם זהים.
חלקם נועדו בעיקר לנחש את הגיל הכרונולוגי ואחרים נועדו לשקף תמותה, תחלואה או את קצב ההזדקנות עצמו.
המחקר הגדול שאפשר להשוות בין השעונים
עד היום היה קשה מאוד לדעת איזה שעון הוא הטוב ביותר למעקב אחרי התערבויות לונג'ביטי.
מחקר אחד בדק שעון מסוג Horvath מחקר אחר השתמש ב־GrimAge ומחקר שלישי ב־DunedinPACE. בנוסף, האוכלוסיות, ההתערבויות ומשך המעקב היו שונים.
החוקרים יצרו מאגר חדש בשם TranslAGE. הם איחדו בו 51 מחקרי התערבות אורכיים שבהם בוצעו בדיקות דם לפני ההתערבות ואחריה.
בסך הכול נכללו 3,128 דגימות.
החוקרים חישבו באותה שיטה 16 שעוני הזדקנות מרכזיים. בנוסף הם בדקו 94 סמני מתילציה שמספקים מידע על מערכות ביולוגיות שונות.
כך ניתן היה לבצע, כמעט לראשונה, מעין "תחרות ראש בראש" בין השעונים.
הדור הראשון של השעונים לא בהכרח מתאים למעקב לונג'ביטי
השעונים הראשונים, ובהם Horvath ו־Hannum פותחו בעיקר כדי לנבא את הגיל הכרונולוגי של האדם.
הם יכולים לעשות זאת בצורה מרשימה, אך השאלה החשובה ברפואת לונג'ביטי היא אחרת:
האם הם מסוגלים לזהות שיפור ביולוגי בעקבות טיפול?
במחקר הנוכחי שעוני הדור הראשון נטו להגיב בצורה פחות עקבית. בחלק מההתערבויות הם עלו, באחרות ירדו ולעיתים כלל לא השתנו.
לעומת זאת, שעוני הדור השני הציגו תמונה יציבה בהרבה. שעונים אלה נבנו סביב תחלואה, תמותה וקצב הזדקנות.
שני השעונים שבלטו במיוחד: DunedinPACE ו־PCGrimAge
מבין כל השעונים שנבדקו, DunedinPACE היה הרגיש ביותר להתערבויות.
הוא ירד באופן מובהק ב־16 התערבויות שונות ועלה רק בהתערבות אחת.
בממוצע הוא גם הציג את השינוי הגדול ביותר מבין השעונים המהימנים מהדור החדש.
PCGrimAge לעומתו, סיפק את העדות הסטטיסטית החזקה ביותר לשינוי.
גם GrimAgeV2, PCPhenoAge ו־SystemsAge נמצאו בין הסמנים המבטיחים והעקביים ביותר.
המסקנה המעשית למחקרים עתידיים ברורה. לא כדאי להשתמש באופן אוטומטי בכל "בדיקת גיל ביולוגי". יש לבחור את הסמן לפי המטרה שאותה רוצים לבדוק.
מה ההבדל בין DunedinPACE לבין GrimAge?
ההבדל חשוב. DunedinPACE לא מנסה רק לומר "בן כמה הגוף". הוא נבנה כדי להעריך את קצב ההזדקנות – כלומר כמה מהר הגוף משתנה לאורך זמן.
במילים פשוטות, הוא מתייחס יותר ל"מהירות הנסיעה" ופחות למספר שמופיע במד המרחק.
GrimAge לעומת זאת, פותח באמצעות מידע הקשור בין היתר לסמנים המנבאים סיכון לתמותה ולמחלות.
לכן בהחלט ייתכן שאדם יקבל תוצאות שונות בשני שעונים, מבלי שאחת מהן בהכרח שגויה. הם פשוט מודדים היבטים שונים של תהליך ההזדקנות.
שינוי אורח חיים כן נראה בשעונים
אחד הממצאים המעודדים ביותר במחקר הוא שהתערבויות באורח החיים אכן יצרו שינויים מדידים בסמני מתילציה.
מבין 15 התערבויות אורח חיים DunedinPACE ירד באופן מובהק בשמונה. גם SystemsAge ושעונים נוספים הגיבו.
שני מחקרים שונים של תזונה ים תיכונית הראו ירידה בקבוצות דומות של סמני הזדקנות מהדור השני –
ממצא חשוב משום שחזרה על תוצאה במחקרים שונים מחזקת את הסבירות שמדובר בשינוי אמיתי ולא ברעש סטטיסטי.
ומה לגבי תרופות?
ההתערבויות התרופתיות יצרו בממוצע את השינויים הגדולים ביותר בסמני המתילציה.
במאגר נכללו בין היתר טיפולים במטפורמין, רפמיצין, סמגלוטייד, קטמין וטיפולים ביולוגיים נגד TNF .
החוקרים השוו בין קבוצות ההתערבות, קבוצת הטיפולים התרופתיים הציגה את אפקט השינוי הממוצע הגדול ביותר.
בולטות במיוחד היו תרופות anti-TNF בקרב אנשים הסובלים ממחלות דלקתיות כגון דלקת מפרקים ומחלות מעי דלקתיות.
במחקרים שונים הן שינו בצורה דומה כמעט את כל סמני הדור השני.
גם מטפורמין יצר שינויים משמעותיים, ובניתוח של סמנים מפורטים יותר נמצאו השפעות בולטות במסלולים הקשורים לדלקת, למטבוליזם ולמערכת העצבים.
עם זאת, חשוב שלא להפוך את התוצאה להמלצה טיפולית: העובדה שתרופה משנה שעון אפיגנטי אינה מוכיחה שיש לקחת אותה לצורך הארכת חיים.
ומה לגבי "סנוליטיקה" – תרופות שמטרתן לסלק תאים מזדקנים?
כאן התמונה הייתה הרבה פחות משכנעת.
חמישה מחקרים שבחנו התערבויות סנוליטיות הראו תוצאות בלתי אחידות:
חלק מהשעונים השתפרו בעוד אחרים החמירו, ולעיתים אותו שעון השתנה בכיוונים הפוכים במחקרים שונים.
לכן החוקרים מציינים כי לפחות על בסיס מדדי המתילציה הקיימים, אין כיום אות אפיגנטי עקבי המוכיח שהתערבויות סנוליטיות מאטות את ההזדקנות בבני אדם.
לא כל אדם מגיב באותה צורה
אחד הממצאים המעניינים ביותר היה שהמצב הבריאותי בתחילת המחקר השפיע מאוד על מידת השינוי.
אצל אנשים שכבר סבלו ממחלה, השעונים PCPhenoAge, PCGrimAge ו־SystemsAge
הראו שינוי גדול יותר. השינוי היה משמעותי יותר לעומת אנשים בריאים.
ייתכן שהסיבה פשוטה: כאשר קיימת הפרעה מטבולית, דלקתית או פיזיולוגית משמעותית, יש יותר "מרחב לשיפור".
DunedinPACE היה יוצא דופן. הוא הגיב בצורה דומה יחסית גם באנשים בריאים וגם באנשים עם מחלות,
ולכן החוקרים מציעים שהוא עשוי להיות אחד הסמנים היציבים ביותר באוכלוסיות שונות.
הדור הבא: לא רק גיל אחד לכל הגוף
אולי ההתפתחות המעניינת ביותר בתחום היא המעבר ממספר יחיד של "גיל ביולוגי" למדידה של מערכות שונות בגוף.
SystemsAge ומדדים אחרים מהדור המכונה GenX מאפשרים לנסות ולראות אילו מערכות משתנות.
לדוגמה, במחקר הנוכחי הפסקת עישון השפיעה במיוחד על מדד הקשור להזדקנות הריאות.
מטפורמין בלט במדדים הקשורים לדלקת, למוח ולמטבוליזם. תזונה טבעונית השפיעה בעיקר על מדדים הקשורים לדלקת ולמערכת השריר והשלד.
המשמעות יכולה להיות חשובה לרפואת הלונג'ביטי העתידית: במקום לומר לאדם "הגיל הביולוגי שלך הוא 61",
ייתכן שנקבל בעתיד מפה מורכבת יותר. המפה תציג את מצב כלי הדם, מערכת החיסון, הכליות, הריאות, המטבוליזם, השרירים והמוח.
גם לתזונה יש חתימה אפיגנטית
החוקרים ניתחו שבע התערבויות תזונתיות שונות, ובהן תזונה דלת פחמימות,
דלת שומן, תזונה ים תיכונית ירוקה, תזונה ים תיכונית, הגבלה קלורית בשילוב צום לסירוגין ותזונה טבעונית.
המדד הקשור למערכת השריר והשלד ירד באופן מובהק בממוצע בכל שבע ההתערבויות.
סמני המטבוליזם והדלקת הגיבו בשש מתוך שבע ההתערבויות.
גם סמן אפיגנטי המשקף טריגליצרידים השתנה בשש מתוך שבע דיאטות, וסמן הקשור לגלוקוז בארבע מתוך שבע.
ממצאים אלה מחזקים את האפשרות שבעתיד בדיקות אפיגנטיות יוכלו לספק מידע עמוק יותר על התגובה האישית לשינוי תזונתי.
אז האם בדיקת גיל ביולוגי יכולה לומר לנו אם הצלחנו "להצעיר" את הגוף?
עדיין לא. וזוהי אולי הנקודה החשובה ביותר במחקר. החוקרים מדגישים במפורש ש־responsiveness
כלומר העובדה שסמן משתנה בעקבות טיפול – אינה מוכיחה שהוא מדד חלופי אמין להזדקנות עצמה.
כדי להפוך שעון אפיגנטי למדד קליני אמיתי, צריך להוכיח ששינוי בו מנבא תוצאות חשובות.
למשל: פחות התקפי לב, פחות סרטן ופחות דמנציה. חשוב לבדוק גם שבריריות, תפקוד, שנות חיים בריאות ותוחלת חיים.
"הגיל הביולוגי ירד בשנה" – צריך להיזהר בפרשנות
המחקר נותן בכל זאת קנה מידה מעניין. בשעונים נפוצים כמו Horvath, Hannum PhenoAge ו־GrimAge,
סטיית התקן של גיל אפיגנטי היא לרוב בסדר גודל של 4-6 שנים.
החוקרים מעריכים כי אפקט סטנדרטי של כ־0.2 עשוי להיות מקביל בקירוב לשינוי של כשנה אחת בגיל האפיגנטי.
אבל אין פירוש הדבר שאדם ש"הצעיר את השעון בשנה" הוסיף שנה לתוחלת חייו. אלה שני דברים שונים לחלוטין.
למה המחקר הזה חשוב לרפואת הלונג'ביטי?
הבעיה המרכזית במחקרי אריכות חיים בבני אדם היא הזמן.
אם אנחנו רוצים להוכיח שטיפול מסוים מאריך חיים, תאורטית עלינו לעקוב אחרי אנשים במשך עשרות שנים.
מדד ביולוגי אמין יכול לשנות לחלוטין את המצב. אם נוכל למדוד בתוך חודשים או שנים
האם התערבות משפיעה על מסלולי הזדקנות שמנבאים באופן אמין מחלה ותמותה, ניתן יהיה לבחון טיפולים במהירות רבה יותר.
המחקר הנוכחי אינו נותן עדיין "בדיקת זהב" אחת למדידת הזדקנות, אבל הוא מצמצם משמעותית את רשימת המועמדים.
DunedinPACE, PCGrimAge, GrimAgeV2, PCPhenoAge ו־SystemsAge נראים כיום מבטיחים יותר משעונים שנועדו בעיקר לנחש את הגיל הכרונולוגי.
ומה זה אומר עבור מי שעושה כיום בדיקת גיל ביולוגי?
לפני שמתרגשים מהמספר שמופיע בדוח, כדאי לשאול ארבע שאלות:
- איזה שעון חושב?
- מה בדיוק הוא נועד לנבא?
- האם הוא מספיק מהימן למדידה חוזרת?
- והאם השינוי שנמצא גדול יותר מהשונות הטכנית הרגילה של הבדיקה?
שתי בדיקות שממותגות כ"גיל ביולוגי" יכולות להשתמש באלגוריתמים שונים לחלוטין ולכן לתת תוצאה שונה לאותו אדם.
לכן כדאי להתייחס לבדיקות כאלה כיום ככלי נוסף בתוך תמונת בריאות רחבה, ולא כאל ציון מוחלט של מצב הגוף.
מדדים קליניים מבוססים – לחץ דם, שומנים בדם, גלוקוז, HbA1c, תפקוד לב־ריאה, מסת שריר,
כוח, כושר אירובי, תפקוד קוגניטיבי ושינה – עדיין חיוניים לא פחות, ולעיתים הרבה יותר, לצורך קבלת החלטות רפואיות.
השורה התחתונה
המחקר החדש מסמן שלב חשוב בהתבגרות של תחום הלונג'ביטי.
אנחנו עוברים מהשאלה "האם ניתן לחשב גיל ביולוגי?" לשאלה החשובה הרבה יותר:
"האם המדד שאנחנו מחשבים באמת משתנה כאשר הביולוגיה משתנה – והאם השינוי הזה מנבא בריאות וחיים ארוכים יותר?"
מתוך עשרות הסמנים שנבדקו, השעונים מהדור השני והגרסאות האמינות שלהם בלטו באופן ברור, כאשר DunedinPACE ו־PCGrimAge נמצאים בחזית.
אבל הדרך להפוך אותם לבדיקות קליניות שמוכיחות שהאטנו הזדקנות עדיין לא הסתיימה.
העתיד של רפואת אריכות החיים כנראה לא יהיה מבוסס על "מספר קסם" אחד, אלא על שילוב של שעונים אפיגנטיים,
מדדי איברים ומערכות, בדיקות דם, גנטיקה, תפקוד גופני וקוגניטיבי – ועל מעקב לאורך זמן.
מראי מקום
- Responsiveness of epigenetic aging biomarkers to longevity interventions in humans.
- Scientists compared 51 longevity studies to see which aging biomarkers respond most reliably
