הכתבות שלי

אבנים בכיס המרה בטיפול בתרופות GLP-1 כמו ויגובי ומונג׳רו: מה אומרים המחקרים, למי זה קורה ואיך מונעים

מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל

אבנים בכיס המרה ותרופות GLP-1: השורה הראשונה

אבנים בכיס המרה הן אחת מתופעות הלוואי שכדאי להכיר בטיפול בתרופות ממשפחת GLP-1. התרופות האלה, כמו ויגובי (Wegovy) ומונג׳רו (Mounjaro), שינו את הטיפול בהשמנה. לצד היתרונות הגדולים, הן מעלות במידה מתונה את הסיכון לאבני מרה ולדלקת בכיס המרה.

מטה-אנליזה של 76 ניסויים מבוקרים מצאה עלייה יחסית של 37% בסיכון. עם זאת, במספרים מוחלטים זו תוספת קטנה של מקרים.

במאמר ריכזתי את המחקרים המרכזיים. מה המנגנון? אצל מי הסיכון גבוה במיוחד? האם האבנים נגרמות בהכרח מהתרופה? מתי נכון לבצע אולטרסאונד? ואיך מפחיתים את הסיכון בלי לוותר על טיפול יעיל ומוכח?

כיס המרה ואבני מרה: רקע קצר

כיס המרה הוא שק קטן שנמצא מתחת לכבד. הוא אוגר מרה, נוזל שהכבד מייצר ושעוזר לעכל שומנים. אחרי ארוחה, ובעיקר ארוחה עם שומן, כיס המרה מתכווץ ומרוקן את המרה אל המעי.

אבני מרה נוצרות כשהמרה רוויה מדי בכולסטרול, או כשהיא עומדת זמן רב מדי בכיס המרה. זו אינה תופעה נדירה. לפי הנחיות האיגוד האירופי לחקר הכבד (EASL), אבני מרה קיימות אצל עד 20% מהאוכלוסייה באירופה ובמדינות מפותחות. רוב האבנים שקטות לאורך כל החיים. תסמינים מופיעים בשיעור של 1% עד 4% בשנה.

איך פועלות התרופות

התרופות ממשפחת GLP-1 מחקות הורמון שובע טבעי שמופרש מהמעי. סמגלוטייד (Semaglutide) הוא החומר הפעיל באוזמפיק (Ozempic) ובוויגובי. טירזפטייד (Tirzepatide), החומר הפעיל במונג׳רו, פועל גם על הקולטן של הורמון נוסף בשם GIP. לירגלוטייד (Liraglutide) הוא החומר הפעיל בסקסנדה (Saxenda). את ההבדלים בין התרופות פירטתי במאמר מונג׳רו מול ויגובי.

מה מצאו המחקרים על אבנים בכיס המרה

מטה-אנליזה היא ניתוח משולב של תוצאות ממחקרים רבים. ב-2022 פורסמה בכתב העת JAMA Internal Medicine המטה-אנליזה הגדולה בתחום. היא כללה 76 ניסויים מבוקרים ו-103,371 משתתפים, רובם עם סוכרת מסוג 2.

הטיפול בתרופות GLP-1 היה קשור לעלייה בסיכון למחלות של כיס המרה ודרכי המרה, עם סיכון יחסי של 1.37. כלומר, עלייה של 37% ביחס לסיכון הבסיסי, שהוא נמוך מלכתחילה. הסיכון לאבני מרה עלה פי 1.27, לדלקת בכיס המרה פי 1.36 ולמחלות בדרכי המרה פי 1.55. במספרים מוחלטים, החוקרים העריכו כ-27 מקרים נוספים על כל 10,000 מטופלים בשנת טיפול.

שלושה ממצאים חשובים עלו מהניתוח. ראשית, הסיכון היה גבוה יותר בניסויי הרזיה (סיכון יחסי 2.29) מאשר בניסויי סוכרת ומחלות אחרות (1.27). שנית, הסיכון עלה במינונים גבוהים (1.56) ולא במינונים נמוכים (0.99). שלישית, הסיכון עלה כשמשך הטיפול התארך (1.40).

עדכון 2025: סיכון לאבני מרה, בלי עלייה ברורה בסיבוכים אחרים

מטה-אנליזה עדכנית פורסמה ב-2025 בכתב העת Gastroenterology. היא כללה 55 ניסויים ו-106,395 משתתפים. התרופות העלו את הסיכון לאבני מרה עם סיכון יחסי של 1.46, כלומר כ-2 מקרים נוספים על כל 1,000 מטופלים.

לעומת זאת, לא הייתה השפעה ברורה על אירועים אחרים בדרכי המרה. העלייה בסיכון בלטה במיוחד אצל אנשים עם עודף משקל או כבד שומני. היא בלטה גם בתרופות שמורידות משקל רב ובמינונים גבוהים. אולם ההבדלים בין תת-הקבוצות לא היו מובהקים סטטיסטית.

סמגלוטייד (ויגובי): ניסויי STEP ו-SELECT

בניסוי STEP 1 דווחו הפרעות בכיס המרה, בעיקר אבנים, אצל 2.6% מהמטופלים בסמגלוטייד 2.4 מ"ג. בקבוצת הפלצבו השיעור היה 1.2%. במילים אחרות, מתוך 100 מטופלים, כ-3 לעומת כ-1.

ניתוח משולב של ניסויי STEP פורסם ב-2026 וכלל 3,683 משתתפים מארבעה ניסויים. הסיכון לאירועים בכיס המרה היה גבוה בערך פי שניים (סיכון יחסי 2.08). בפועל נרשמו כ-2.0 אירועים לכל 100 שנות מטופל בסמגלוטייד, לעומת 0.8 בפלצבו. רוב האירועים היו אבני מרה, ואילו דלקת בכיס המרה וכריתתו היו נדירות.

בניסוי SELECT השתתפו 17,604 אנשים עם מחלת לב וכלי דם ועודף משקל, ללא סוכרת. ניתוח הבטיחות של הניסוי הראה הפרעות בכיס המרה אצל 2.8% מהמטופלים בסמגלוטייד, לעומת 2.3% בפלצבו. גם כאן רוב המקרים היו אבני מרה.

טירזפטייד (מונג׳רו): ניסויי SURMOUNT

בניסוי SURMOUNT-1 שיעור אבני המרה היה דומה בין טירזפטייד לפלצבו. דלקת בכיס המרה נצפתה יותר עם טירזפטייד, אך השיעור הכולל היה נמוך (עד 0.6%). לפי נתוני היצרן, שמאחדים את SURMOUNT-1 ו-SURMOUNT-2, אבני מרה דווחו אצל 1.1% מהמטופלים בטירזפטייד לעומת 1% בפלצבו. דלקת בכיס המרה דווחה אצל 0.7% לעומת 0.2%, וכריתת כיס מרה אצל 0.2% לעומת אפס.

מטה-אנליזה מ-2023 כללה 9 ניסויים ו-9,871 משתתפים. היא מצאה עלייה בסיכון הכולל למחלות כיס מרה ודרכי מרה (סיכון יחסי 1.97), אך לא לאבנים לבדן. מטה-אנליזה שפורסמה אחריה כללה 12 ניסויים ו-12,351 משתתפים. היא מצאה סיכון יחסי של 1.52 למחלות כיס מרה ודרכי מרה ו-1.67 לאבני מרה.

מכתב ביקורת שפורסם בעקבותיה הזכיר נקודה חשובה. כשהאירועים נדירים, שיטות סטטיסטיות מסוימות עלולות לעוות את התוצאות. השורה התחתונה: גם בטירזפטייד קיים אות סיכון דומה. אין כיום עדות להבדל בבטיחות בינו לבין סמגלוטייד בהקשר זה.

לירגלוטייד ומטופלים עם סוכרת: ניסוי LEADER

ניסוי LEADER כלל 9,340 מטופלים עם סוכרת מסוג 2 וסיכון גבוה למחלות לב. מחלה חריפה של כיס המרה או דרכי המרה הופיעה אצל 141 מתוך 4,668 מטופלים בלירגלוטייד. בקבוצת הפלצבו היא הופיעה אצל 88 מתוך 4,672 (סיכון גבוה פי 1.60). הממצא חשוב, כי בניסויי סוכרת הירידה במשקל מתונה בדרך כלל.

נתונים מהעולם האמיתי

מחקר שפורסם ב-JAMA ב-2023 השווה משתמשים בסמגלוטייד ולירגלוטייד לירידה במשקל למשתמשים בתרופת הרזיה אחרת, בופרופיון ונלטרקסון (Bupropion-Naltrexone). הסיכון למחלות דרכי המרה היה גבוה יותר (יחס סיכונים 1.50), אך ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית.

מחקר ארצי מקוריאה מצא אצל חולי סוכרת עלייה של 27% בסיכון למחלות כיס מרה ודרכי מרה בתרופות GLP-1. ההשוואה נעשתה מול תרופות סוכרת ממשפחה אחרת.

ניתוח דיווחי תופעות לוואי במאגר ה-FDA כלל 1,829 דיווחים. רוב המקרים היו בני 45 ומעלה, והנשים היו בשיעור גבוה מהגברים. הזמן החציוני עד להופעת האירוע היה 182 ימים, כלומר כחצי שנה מתחילת הטיפול. מאגר כזה אינו מודד סיכון, אבל הוא מלמד על דפוסים.

המנגנון: למה נוצרות אבנים בכיס המרה בזמן הטיפול

הסיבה אינה אחת. כמה תהליכים פועלים במקביל ומחזקים זה את זה.

ירידה מהירה במשקל. כשהגוף מפרק שומן במהירות, הכבד מפריש יותר כולסטרול אל המרה. המרה נעשית רוויה, נוצרים גבישים, ומהם אבנים. התופעה מוכרת עשרות שנים, הרבה לפני תרופות GLP-1, אחרי ניתוחים בריאטריים ודיאטות דלות קלוריות מאוד. לפי הנחיות EASL, הסיכון עולה משמעותית בירידה של יותר מ-1.5 ק"ג בשבוע. הוא יורד כשנתיים אחרי שהמשקל מתייצב. בנוסף, מטה-אנליזה מ-2024 הראתה שגם תרופות וגם ניתוחים להשמנה מעלים את הסיכון (יחס סיכויים 1.361).

האטה בפעילות כיס המרה. במחקר מבוקר על לירגלוטייד התרופה לא שינתה את מידת ההתרוקנות המרבית של כיס המרה. עם זאת, היא האריכה את הזמן עד להתרוקנות המרבית: זמן חציוני של 151 דקות לעומת 77 דקות בפלצבו. ניתוח המשך של אותו מחקר הראה שאחרי המנה הראשונה לירגלוטייד הפחית בכמחצית את הפרשת FGF19. זהו הורמון מהמעי שמווסת את חומצות המרה ואת מילוי כיס המרה מחדש.

פחות אוכל, פחות התכווצויות. כשאוכלים מעט, ובעיקר מעט שומן, כיס המרה מתכווץ פחות. סקירה מ-2025 מתארת גם השפעות של התרופות על CCK (Cholecystokinin – כולציסטוקינין), ההורמון שגורם לכיס המרה להתכווץ. בנוסף, היא מתארת השפעות על קולטנים לחומצות מרה ועל עצב הוואגוס.

חשוב לומר ביושר: לא כל המחקרים מצאו השפעה ישירה. מחקר בן 12 שבועות בחולי סוכרת לא מצא שינוי בנפח כיס המרה עם לירגלוטייד. ככל הנראה זהו שילוב של השפעה ישירה ומתונה של התרופה עם השפעת הירידה במשקל.

אצל מי אבנים בכיס המרה שכיחות יותר

לפי המחקרים, הסיכון עולה במצבים הבאים:

טיפול לצורך ירידה במשקל, לעומת טיפול בסוכרת.

מינונים גבוהים, כמו המינונים המשמשים להרזיה.

טיפול ממושך.

ירידה מהירה וגדולה במשקל, בעיקר בחודשים הראשונים.

נשים ובני 45 ומעלה, לפי נתוני הדיווחים. אלה גם גורמי סיכון מוכרים לאבני מרה באוכלוסייה הכללית, לצד ההשמנה עצמה.

מתבגרים וצעירים. מחקר עוקבה שפורסם ב-JAMA Pediatrics ב-2026 בדק בני 12 עד 21 עם עודף משקל. החוקרים מצאו אצל המטופלים בתרופות GLP-1 עלייה בסיכון לאירועים בדרכי המרה, בעיקר כאבי מרה וכריתת כיס מרה.

האם האבנים נגרמות בהכרח מהתרופה

לא בהכרח. יש שלוש סיבות להיזהר מייחוס אוטומטי.

ראשית, אבני מרה שכיחות מאוד אצל אנשים עם השמנה גם בלי תרופות. אצל רוב המטופלים לא נעשה אולטרסאונד לפני הטיפול. לכן חלק מהאבנים שמתגלות במהלך הטיפול היו שם עוד לפני הטיפול.

שנית, כל ירידה משמעותית במשקל מעלה את הסיכון. אחרי ניתוח בריאטרי, 8% עד 15% מהמטופלים מפתחים אבני מרה עם תסמינים בתוך שנתיים. זה שיעור גבוה בהרבה ממה שנראה בניסויי התרופות.

שלישית, מצד שני, הסיכון עלה גם בניסויי סוכרת, שבהם הירידה במשקל מתונה. הדבר מרמז שלתרופה יש גם השפעה ישירה מסוימת על כיס המרה.

המסקנה: אבני מרה בזמן טיפול נובעות משילוב של הסיכון הבסיסי של המטופל, הירידה במשקל והשפעה ישירה ומתונה של התרופה. אצל אדם מסוים אי אפשר לדעת מה חלקו של כל גורם.

האם צריך אולטרסאונד לפני תחילת הטיפול

כיום אין בהנחיות המקצועיות המלצה גורפת לבצע אולטרסאונד לכל מטופל לפני הטיפול. יש לכך סיבות טובות. רוב האבנים השקטות נשארות שקטות. לפי EASL, תסמינים מופיעים בשיעור של 1% עד 4% בשנה, ואבנים ללא תסמינים אינן מצריכות בדרך כלל ניתוח. בנוסף, גילוי מקרי של אבן שקטה עלול להוביל לבדיקות ולחרדה שאין בהן צורך. לרוב הוא גם אינו משנה את ההחלטה לטפל.

עם זאת, יש מצבים שבהם אולטרסאונד לפני הטיפול הגיוני:

כאבים בבטן העליונה בעבר, שעשויים להתאים לכאבי מרה.

דלקת בכיס המרה או דלקת בלבלב בעבר.

אנזימי כבד לא תקינים ללא הסבר.

מטופל בסיכון גבוה שמתכנן ירידה גדולה במשקל, כשהממצא ישפיע על ההחלטות. למשל, על טיפול מונע או על מעקב צמוד.

לבדיקה בסיסית יש יתרון נוסף. אם יופיעו תסמינים בהמשך, אפשר יהיה לדעת אם האבנים היו קיימות לפני הטיפול. לכן הגישה המומלצת היא סלקטיבית, ולא שגרתית.

איך מפחיתים את הסיכון לאבנים בכיס המרה

העלאת מינון הדרגתית. הסיכון קשור למינון ולקצב הירידה במשקל. לכן כדאי להעלות מינון בהדרגה, בלי לדלג על שלבים. כמו כן, אין למהר למינון המרבי כשאין בכך צורך. על התאמת המינון ליעד כתבתי במאמר על מינון מותאם יעד בתרופות GLP-1.

קצב ירידה מתון. ירידה של יותר מ-1.5 ק"ג בשבוע לאורך זמן מעלה את הסיכון. לפעמים עדיף להאט מעט את הקצב.

לא לדלג על ארוחות, ולשלב מעט שומן בריא. כיס המרה מתכווץ בתגובה לשומן. ארוחות סדירות עם מעט שומן בריא, כמו שמן זית, אגוזים או אבוקדו, מעודדות התרוקנות סדירה. מטה-אנליזה של 13 ניסויים מצאה שדיאטות הרזיה עשירות יותר בשומן הפחיתו היווצרות אבנים, לעומת דיאטות דלות שומן.

חומצה אורסודאוקסיכולית (UDCA) למניעה

חומצה אורסודאוקסיכולית (Ursodeoxycholic Acid, UDCA) היא חומצת מרה טבעית. היא מפחיתה את רוויית הכולסטרול במרה. באותה מטה-אנליזה השתתפו 1,836 אנשים שירדו במשקל בדיאטה או בניתוח. UDCA הפחית את הסיכון לאבנים שאובחנו באולטרסאונד בכשני שלישים (סיכון יחסי 0.33). צריך לטפל בכ-9 אנשים כדי למנוע אבנים אצל אחד.

בניסוי UPGRADE קיבלו מטופלים אחרי ניתוח בריאטרי UDCA במינון 900 מ"ג ליום במשך חצי שנה. אבנים עם תסמינים הופיעו אצל 6.5% לעומת 9.7% בפלצבו, אך ההבדל לא היה מובהק. עם זאת, אצל מי שלא היו לו אבנים לפני ניתוח מעקף קיבה, UDCA הפחית את הסיכון באופן מובהק.

הנחיות EASL ממליצות על UDCA זמני, לפחות 500 מ"ג ליום, בזמן ירידה מהירה במשקל ועד שהמשקל מתייצב. חשוב לדעת: עדיין אין ניסויים שבדקו UDCA במטופלים בתרופות GLP-1. לכן ההחלטה אישית, והיא מתאימה בעיקר למטופלים בסיכון גבוה.

להימנע מ"יו-יו". לפי EASL, תנודות חוזרות במשקל הן גורם סיכון עצמאי לאבני מרה. לכן הפסקה וחידוש חוזרים של הטיפול אינם רעיון טוב גם מהבחינה הזו.

להכיר את סימני האזהרה ולפנות לבדיקה מוקדם. הם מפורטים בהמשך.

למה לא לוותר על הטיפול בגלל אבנים בכיס המרה

הסיכון המוחלט קטן. בניסוי SELECT, על כל 200 מטופלים בסמגלוטייד נוסף בערך מקרה אחד של הפרעה בכיס המרה (2.8% לעומת 2.3%). באותו ניסוי, אירועי לב וכלי דם חמורים ירדו מ-8.0% ל-6.5%, ירידה של 20%. כלומר, על כל מקרה נוסף של בעיה בכיס המרה התרופה מנעה כשלושה אירועי לב, שבץ או מוות קרדיווסקולרי. גם שיעור תופעות הלוואי החמורות בסך הכול היה נמוך יותר בקבוצת התרופה (33.4% לעומת 36.4%).

אבני מרה הן בעיה שאפשר לטפל בה. כריתת כיס מרה בלפרוסקופיה היא ניתוח שגרתי ומוכר. לעומת זאת, השמנה שאינה מטופלת מעלה את הסיכון למחלות רבות וקשות.

יתרה מזאת, ויתור על התרופה אינו מבטל את הסיכון. ההשמנה עצמה היא גורם סיכון לאבני מרה. גם החלופות לירידה במשקל מעלות את הסיכון, ולעיתים יותר: ניתוחים בריאטריים ודיאטות דלות קלוריות מאוד. גם תנודות חוזרות במשקל מעלות אותו.

הדרך הנכונה היא טיפול מודע: הערכה מוקדמת, העלאת מינון הדרגתית, תזונה מתאימה, מניעה במטופלים בסיכון גבוה ומעקב רפואי צמוד. כך מקבלים את מלוא התועלת ומצמצמים את הסיכון. מידע נוסף על בחירת הטיפול תמצאו בעמוד התרופות לטיפול בהשמנה.

סימני אזהרה ונקודות נוספות

סימני אזהרה שמחייבים פנייה לרופא. כאב חזק ומתמשך בבטן העליונה או מתחת לצלעות מימין, בעיקר אחרי ארוחה. לעיתים הכאב מקרין לגב או לכתף ימין. גם חום, הקאות שאינן חולפות, הצהבה של העור או העיניים, שתן כהה או צואה בהירה מחייבים בדיקה. לעומת זאת, בחילה קלה בימים שאחרי ההזרקה שכיחה ואינה מעידה בהכרח על בעיה בכיס המרה. עוד על ניהול תופעות הלוואי השכיחות תמצאו במדריך לתופעות הלוואי של תרופות הרזיה.

דלקת בלבלב. אבני מרה הן אחד הגורמים השכיחים לדלקת בלבלב. לכן, כשמטופל בתרופות GLP-1 מפתח דלקת בלבלב, חשוב לבדוק גם אם מקורה באבני מרה.

אחרי כריתת כיס מרה. הסרת כיס המרה אינה מונעת המשך טיפול בתרופות האלה.

לפני ניתוח. תרופות GLP-1 מאטות את התרוקנות הקיבה. לכן, לפני כריתת כיס מרה או כל ניתוח אחר, חשוב לעדכן את הצוות המרדים על הטיפול.

אין הבדל מוכח בין התרופות. הסיכון קשור בעיקר למינון ולהיקף הירידה במשקל. אין כיום נתונים ישירים שמראים שתרופה אחת בטוחה יותר מהאחרת בהקשר של כיס המרה. אם אתם שוקלים טיפול, קראו גם למי מונג׳רו עשויה להתאים.

שורה תחתונה: אבנים בכיס המרה וטיפול נכון

תרופות GLP-1, כמו ויגובי ומונג׳רו, מעלות במידה מתונה את הסיכון לאבנים בכיס המרה ולדלקת בכיס המרה. הסיכון גבוה יותר בטיפול להרזיה, במינונים גבוהים, בטיפול ממושך ובירידה מהירה במשקל. במספרים מוחלטים זו תוספת קטנה, שמתגמדת מול התועלת המטבולית והלבבית של הטיפול.

אין צורך באולטרסאונד שגרתי לכל מטופל, אך יש לו מקום אצל מטופלים עם תסמינים או סיכון גבוה. העלאת מינון הדרגתית, קצב ירידה מתון וארוחות סדירות עם מעט שומן בריא מפחיתים את הסיכון. במקרים מסוימים אפשר להוסיף UDCA. בסופו של דבר, הדרך הנכונה אינה לוותר על הטיפול, אלא לנהל אותו נכון.

המידע במאמר הוא מידע כללי ואינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי אישי. כל החלטה על טיפול, בדיקות או מניעה צריכה להתקבל עם הרופא המטפל.