החשמל שמצייר את הגוף: המחקר של מייקל לוין על התחדשות איברים, תיקון מומים והקוד הביו חשמלי
האם הגוף מחזיק "תוכנית חשמלית" של הצורה שאליה הוא אמור להגיע?
כשאנחנו חושבים על חשמל בגוף, אנחנו חושבים בדרך כלל על המוח, העצבים והלב.
נוירונים מעבירים אותות חשמליים, הלב מייצר פעילות חשמלית שאפשר למדוד באק"ג, והשרירים מתכווצים בעקבות גירוי חשמלי.
אבל עבודתו של הביולוג פרופ' Michael Levin מאוניברסיטת Tufts מציעה תמונה רחבה ומסקרנת הרבה יותר:
לא רק תאי עצב ושריר משתמשים בחשמל. כמעט כל תאי הגוף מחזיקים מתח חשמלי על פני קרום התא, וקבוצות של תאים מסוגלות ליצור רשתות של תקשורת ביו־חשמלית.
רשתות אלה משתתפות בקביעת השאלה היכן ייווצר איבר, מה יהיה גודלו, מהו כיוון הראש והזנב,
כיצד תתוקן רקמה לאחר פציעה -ואולי בעתיד גם כיצד נוכל לגרום לגוף לתקן מבנים מורכבים שאצל בני אדם אינם מתחדשים כיום.
זהו אחד הרעיונות המרתקים ברפואה הרגנרטיבית: במקום לבנות איבר תא אחר תא,
אולי אפשר יהיה בעתיד לתת לרקמה את ההוראות הנכונות -ולתת לגוף לבצע בעצמו את עבודת הבנייה.
מייקל לוין: בין ביולוגיה, מחשבים ורפואה רגנרטיבית
פרופ' מייקל לוין הוא חוקר ביולוגיה התפתחותית ורפואה רגנרטיבית ב־Tufts University, מנהל ה־Allen Discovery Center ומנהל המרכז לביולוגיה רגנרטיבית והתפתחותית באוניברסיטה.
הרקע שלו יוצא דופן: לצד ביולוגיה וגנטיקה הוא למד גם מדעי המחשב, והשילוב הזה ניכר בדרך שבה הוא חושב על הגוף.
במקום לראות את האורגניזם כאוסף של תאים המופעלים רק על ידי גנים ומולקולות, לוין שואל שאלה המזכירה מדעי מחשב:
כיצד מיליארדי תאים יודעים יחד איזו צורה הם אמורים לבנות?
DNA הוא כמובן חיוני, אבל הגנים לבדם אינם מסבירים בפשטות כיצד תאים רבים מתאמים ביניהם בנייה של יד,
עין, פנים או מוח -ובמיוחד כיצד יצורים מסוימים יודעים לאחר פציעה מה חסר להם ומתי להפסיק את תהליך ההתחדשות.
לכל תא בגוף יש מתח חשמלי
קרום התא מפריד בין פנים התא לסביבה החיצונית. יונים טעונים חשמלית -ובהם נתרן, אשלגן, כלור, סידן ומימן -אינם מפוזרים באופן שווה משני צדי הקרום.
משאבות ותעלות יונים שולטות בתנועתם וכך נוצר מתח ממברנה.
אנחנו מכירים היטב את התופעה מנוירונים ומתאי שריר, אבל מתח חשמלי קיים גם בתאים שאינם תאי עצב.
יתרה מכך, תאים יכולים להיות מחוברים זה לזה באמצעות Gap Junctions -מעין ערוצי תקשורת ישירים המאפשרים מעבר של יונים ומולקולות קטנות בין תאים.
כך נוצרת למעשה רשת ביו־חשמלית של רקמה.
החשמל במקרה הזה אינו דומה לזרם שעובר בכבל בבית.
מדובר בהפרשי מתח זעירים ובזרימת יונים דרך קרומי התאים, אך מבחינה ביולוגית הם עשויים לשאת מידע רב.
האם החשמל הוא חלק מה"תוכנה" של הגוף?
לוין משתמש לעיתים באנלוגיה מעולם המחשבים: הגנים מספקים חלק מרכזי מן ה"חומרה", אבל כדי ליצור מבנה מורכב נדרשת גם מערכת של מידע ובקרה.
הדפוסים הביו־חשמליים יכולים להשפיע על ביטוי גנים, נדידת תאים, חלוקת תאים, התמיינות והחלטות של קבוצות תאים.
במובן זה, המתח החשמלי אינו רק תוצר לוואי של פעילות התא -הוא יכול להיות אות Instructive, כלומר אות שמכוון את התהליך.
סקירות עדכניות בתחום מדגישות שביו־חשמליות משתתפת במורפוגנזה
התהליך שבו תאים ורקמות מקבלים את צורתם -במהלך התפתחות עוברית, תיקון רקמות ומצבי מחלה.
התולעת שמסוגלת לבנות את עצמה מחדש
אחד המודלים המרשימים ביותר במעבדתו של לוין הוא תולעת שטוחה בשם Planaria (פלנריה).
כאשר חותכים פלנריה, חלקים מגופה מסוגלים להשלים את המבנים החסרים.
חתיכה שאיבדה ראש יכולה לייצר ראש; חתיכה שחסר לה זנב יכולה לייצר זנב.
אבל כאן עולה שאלה מדהימה:
איך הפצע יודע אם עליו לייצר ראש או זנב?
אותם תאי גזע נמצאים בגוף, ובכל זאת הרקמה צריכה לדעת מה חסר, היכן היא נמצאת ביחס לשאר הגוף ומה עליה לבנות.
מחקריו של לוין ועמיתיו הראו כי לדפוסים ביו־חשמליים יש תפקיד בקביעת הקוטביות הזאת.
ומה קורה כשמשנים את "הוראות החשמל"?
כאן הדברים נעשים מעניינים במיוחד.
חוקרים הצליחו לשנות באופן זמני את התקשורת החשמלית בין תאי הפלנריה.
בעקבות ההתערבות, חלק מהתולעים שנחתכו לא חזרו לתבנית הגוף הרגילה -אלא פיתחו שני ראשים.
ה־DNA שלהן לא הוחלף.
במקום לשכתב את הגנום, החוקרים שינו את מצב רשת התקשורת בין התאים.
ממצא מסקרן עוד יותר הוא שבחלק מהניסויים השינוי בתבנית הגוף נשמר גם בסבבי התחדשות מאוחרים יותר.
הדבר הוביל להצעה שלפיה רשתות ביו חשמליות יכולות להשתתף בסוג של זיכרון מורפולוגי -מידע על המבנה שאליו הרקמה אמורה להגיע.
אין פירוש הדבר שהגוף מחזיק "תמונה חשמלית" פשוטה של עצמו, אך הוא מחזק את הרעיון שמידע אנטומי אינו מצוי רק ברצף ה־DNA.
אפשר לגרום לגוף להצמיח מבנה מורכב בלי לבנות אותו תא־תא
זה אולי החלק החשוב ביותר מבחינת הרפואה העתידית.
כדי לייצר איבר כמו יד צריך לכאורה לתכנן עצמות, שרירים, כלי דם, עצבים, עור, גידים ומפרקים ולמקם כל אחד מהם בדיוק במקום הנכון.
זו משימה הנדסית כמעט בלתי נתפסת.
הגישה של לוין מציעה אסטרטגיה אחרת:
אל תבני את היד. תני לרקמה את האות שגורם לה להפעיל את תוכנית "בניית היד".
במודלים של בעלי חיים הראו החוקרים שאפשר להשתמש בשינויים בזרימת יונים ובמצב הביו חשמלי כדי להפעיל תוכניות התחדשות מורכבות.
בראשנים של צפרדע Xenopus, למשל, מניפולציה של אותות ביו־חשמליים נקשרה להתחדשות של זנב הכולל לא רק עור אלא גם שריר, כלי דם ומרכיבים עצביים.
המשמעות העקרונית עצומה: אות התחלתי פשוט יחסית עשוי להפעיל שרשרת מורכבת מאוד של פעולות שהרקמה כבר "יודעת" לבצע.
ומה לגבי גפיים?
קבוצות המחקר של לוין ועמיתיו חקרו גם אפשרות להפעיל תוכניות של התחדשות גפיים באמצעות שילוב של סביבה מקומית סביב הפצע,
תרכובות ביולוגיות ומניפולציה של מצבים פיזיולוגיים וביו־חשמליים.
המטרה ארוכת הטווח ברורה: להבין כיצד ניתן להעביר רקמה ממצב של הצטלקות למצב של התחדשות.
אבל כאן חשוב להפריד בין החזון לבין המציאות הרפואית הנוכחית.
נכון להיום, אין טיפול קליני שמאפשר לאדם שאיבד יד או רגל להצמיח אותה מחדש באמצעות "חשמל".
רוב העבודה עדיין מתבצעת במודלים של תולעים, דו־חיים ובעלי חיים אחרים. הדרך ליישום בטוח בבני אדם עדיין ארוכה.
האם ניתן לתקן גם מומים מולדים?
זהו תחום מרתק נוסף.
בניסויים בעוברי Xenopus, שיבוש במסלולים גנטיים חשובים יכול לגרום להתפתחות מוח בלתי תקינה.
חוקרים מקבוצתו של לוין הראו שבמצבים ניסיוניים מסוימים ניתן לשנות את המצב הביו חשמלי
של התאים ולשפר משמעותית את תהליך יצירת המוח, למרות שהבעיה במסלול הגנטי עדיין קיימת.
זהו רעיון כמעט מהפכני: מוטציה גנטית אינה תמיד בהכרח סוף הסיפור של המבנה האנטומי.
הגנים משפיעים על התאים, אך קיימות שכבות נוספות של בקרה.
במודלים מסוימים ניתן להתערב Downstream -בהמשך שרשרת האירועים -ולגרום למערכת להגיע לתוצאה אנטומית טובה יותר.
חשוב מאוד להדגיש: אין משמעות הדבר שכיום אפשר לטפל במומים מולדים בבני אדם באמצעות שינוי מתח חשמלי.
מדובר במחקר בסיסי ופרה קליני שמדגים עיקרון ביולוגי חשוב.
אפילו עיניים יכולות להופיע במקום לא צפוי
בניסויים התפתחותיים מרתקים הראתה קבוצתו של לוין כי שינוי מצבים ביו־חשמליים
יכול לגרום לרקמות ליצור מבנים מורכבים במיקומים לא רגילים, כולל השראת רקמת עין.
הממצא מדגים עיקרון עמוק: התאים אינם רק "לבנים" פסיביות.
קבוצות תאים מסוגלות להגיב לאותות ברמת הרקמה ולבצע תוכניות מורפוגנטיות מורכבות מאוד.
ומה הקשר לסרטן?
גם כאן התמונה מעניינת.
תא סרטני אינו רק תא שמתחלק מהר. במובן מסוים הוא מפסיק לשתף פעולה עם המטרות של הרקמה והאורגניזם ומתחיל לפעול באופן עצמאי.
לוין חוקר את האפשרות שרשתות ביו חשמליות הן חלק מהמערכת שמחזיקה תאים בתוך "הפרויקט המשותף" של הרקמה.
במודלים ניסיוניים, שינויים במתח הממברנה ובתקשורת החשמלית נקשרו להתנהגות סרטנית, ובחלק מהמערכות ניתן היה להשפיע על פנוטיפ גידולי באמצעות שינוי מצבים פיזיולוגיים.
זהו עדיין תחום מחקרי, ולא טיפול חלופי בסרטן, אך הוא מעלה אפשרות מעניינת:
אולי בעתיד חלק מהטיפולים לא יתמקדו רק בהריגת התא הסרטני אלא גם בניסיון להחזיר אותו לתקשורת ולבקרה של הרקמה.
הגוף כ"אינטליגנציה קולקטיבית" של תאים
כאן מגיעים לרעיון הרחב ביותר של לוין.
כל תא הוא יחידה המסוגלת לחוש את סביבתה, לעבד מידע ולהגיב. כאשר מיליארדי תאים מתחברים באמצעות אותות כימיים,
מכניים וביו־חשמליים, נוצרת מערכת בעלת יכולת לפתור בעיות בקנה מידה גדול יותר.
פצע הוא במובן מסוים בעיה:
"חסר כאן משהו."
מערכת רגנרטיבית מוצלחת צריכה לברר:
מה חסר?
כמה צריך לגדול?
איזה מבנה צריך להיווצר?
ואולי החשוב ביותר -מתי להפסיק?
הפלנריה אינה ממשיכה לגדל ראשים ללא סוף. סלמנדרה אינה מגדלת רגל באורך שני מטרים.
קיימת נקודת יעד אנטומית כלשהי שאליה המערכת מתכנסת.
לוין מכנה את הרעיונות הללו במסגרת רחבה יותר של Collective Intelligence -אינטליגנציה קולקטיבית של תאים.
ומה הקשר ללונג'ביטי?
אם רפואת הלונג'ביטי של היום מתמקדת בעיקר בהאטת נזק -שמירה על שריר, בריאות מטבולית, מניעת מחלות לב, פעילות גופנית,
שינה, תזונה וטיפול בגורמי סיכון -רפואת הלונג'ביטי של העתיד עשויה להוסיף מטרה שאפתנית הרבה יותר:
לא רק להאט את הקלקול, אלא להחזיר לרקמות את היכולת לתקן את עצמן.
הזדקנות מלווה בירידה ביכולת ההתחדשות של רקמות, בשינויים בתאי גזע, בדלקת, בהצטברות נזק ובשינויים בסביבה הבין־תאית.
אם בעתיד נבין טוב יותר את מערכת הבקרה שמנחה תאים לבנות ולתקן רקמות, ייתכן שהרפואה הרגנרטיבית תוכל להשתלב בלונג'ביטי בדרך עמוקה הרבה יותר.
לא "לחיות לנצח", אלא לשמר או לשחזר תפקוד.
העתיד: לא להדפיס איבר -אלא להזכיר לגוף איך לבנות אותו
הרעיון שמציע המחקר הביו חשמלי משנה מעט את השאלה המרכזית של הרפואה הרגנרטיבית.
במקום לשאול:
כיצד אנחנו יכולים לבנות איבר?
אפשר לשאול:
איזה מידע צריך לתת לגוף כדי שהוא יבנה אותו בעצמו?
אם תאים אכן משתמשים ברשתות ביו חשמליות כדי לשמור מידע על צורה, גודל ומיקום,
ייתכן שבעתיד נוכל ללמוד "לכתוב" אל תוך הרשתות האלה.
תרופות המשפיעות על תעלות יונים, מערכות מקומיות המוצמדות לפצע, חומרים ביולוגיים,
הנדסת רקמות, גירוי חשמלי ממוקד ואולי מערכות בקרה מבוססות AI עשויים להשתלב יחד.
החזון הוא לא לשלוט בכל תא בנפרד.
החזון הוא לתת למערכת הביולוגית יעד -ולאפשר לה לפתור בעצמה את בעיית הבנייה.
וזו אולי אחת התובנות היפות ביותר שעולות מעבודתו של מייקל לוין:
הגוף אינו רק מכונה שמתבלה. הוא מערכת עצומה של תאים שמתקשרים, מקבלים החלטות ומחזיקים יכולת מובנית ליצור סדר מתוך מיליארדי חלקים.
אנחנו עדיין רחוקים מהיום שבו נוכל להצמיח לאדם יד חדשה או לתקן מום מורכב באמצעות שינוי "התוכנה הביו־חשמלית".
אבל הניסויים בפלנריה, בצפרדעים ובמודלים נוספים מלמדים שהשאלה כבר אינה רק מדע בדיוני.
השאלה המדעית החדשה היא:
עד כמה רחוק נוכל ללמוד לדבר בשפה שבה התאים כבר משתמשים כדי לבנות את הגוף?
מראי מקום
- Michael Levin -Tufts University, Department of Biology
- Bioelectric signaling: Reprogrammable circuits underlying embryogenesis, regeneration, and cancer
- Bioelectricity in Morphogenesis
- Heads or Tails: Cells' Electricity Decides
- The Role of Early Bioelectric Signals in the Regeneration of Planarian Anterior/Posterior Polarity
- Transplantation of fragments from different planaria: A bioelectrical model for head regeneration
- Levin Lab -Spatial Information: Bioelectricity, Regeneration and Pattern Control
- Tufts Center for Regenerative and Developmental Biology -Biotech Opportunities
- Bioelectricity Plays Key Role in Brain Development & Repair
- Allen Discovery Center at Tufts -Michael Levin
