האנזים שעשוי לתקן את נזקי ההזדקנות: האם ניתן לחדש חלבונים שהזדקנו?

האנזים שעשוי לתקן את נזקי ההזדקנות: האם ניתן לחדש חלבונים שהזדקנו? 

 

במשך עשרות שנים הניחו חוקרי ההזדקנות כי ישנם סוגים מסוימים של נזק ביולוגי שפשוט אינם ניתנים לתיקון.
אחד מהם הוא הנזק המצטבר לחלבוני הגוף ובעיקר לחלבוני רקמת החיבור, כמו קולגן ואלסטין
הנגרם כתוצאה מהצטברות של תוצרי גליקציה מתקדמים (Advanced Glycation End Products – AGEs). 

כעת מתפרסם מחקר פורץ דרך, שפורסם ב־Nature Communications  ומציג גישה חדשה לחלוטין:
אנזים מהונדס המסוגל להסיר את אחד מסוגי ה־AGEs  מחלבונים אנושיים מזדקנים, ובכך להשיב להם חלק מתכונותיהם.
אם הממצאים יאוששו גם בבעלי חיים ובבני אדם, מדובר באחת ההתקדמויות המשמעותיות ביותר בתחום רפואת הלונג'ביטי בשנים האחרונות.  

לא כל החלבונים בגופנו מתחדשים 

רבים מהחלבונים בגוף מתפרקים ומיוצרים מחדש בתוך שעות או ימים. אולם קיימים חלבונים בעלי אורך חיים יוצא דופן. 

הדוגמה הבולטת ביותר היא הקולגן – החלבון השכיח ביותר בגוף האדם – המצוי בעור, בגידים, בעצמות, בכלי הדם ובמפרקים.
חלק מסיבי הקולגן נשארים בגוף במשך עשרות שנים. 

ככל שחולף הזמן, החלבונים הללו נחשפים שוב ושוב לגלוקוז ולמולקולות פעילות אחרות.
התוצאה היא תגובה כימית איטית הנקראת גליקציה, היוצרת קשרים בלתי רצויים בין סוכרים לבין חלבונים. 

בהדרגה מצטברים תוצרי גליקציה מתקדמים (AGEs), הפוגעים במבנה החלבון, מקשיחים אותו, מפחיתים את גמישותו ומגבירים דלקת כרונית. 

מדוע AGEs כה חשובים בהזדקנות? 

תוצרי AGEs נחשבים כיום לאחד ממנגנוני הליבה של ההזדקנות. רמות גבוהות שלהם נמצאו קשורות ל:
טרשת עורקים והתקשחות כלי הדם. סוכרת וסיבוכיה. ירידה באלסטיות העור. פגיעה בכליות. קטרקט. ירידה בתפקוד הריאות. אוסטיאוארתריטיס. מחלות נוירודגנרטיביות ובהן אלצהיימר. 

בנוסף, AGEs מפעילים את הקולטן RAGE המעורר תגובות דלקתיות מתמשכות ועקה חמצונית, שני מנגנונים מרכזיים בהזדקנות ובמחלות כרוניות. 

עד היום ניתן היה רק להאט את הנזק 

עד כה התמקדו מרבית המאמצים בשתי אסטרטגיות: 

האחת – להפחית את יצירת ה־AGEs  באמצעות איזון רמות הסוכר, תזונה ים תיכונית, פעילות גופנית והפחתת מזונות מעובדים וצלויים. 

השנייה – לפתח תרופות שימנעו יצירת AGEs חדשים. 

אך כמעט איש לא הצליח להסיר AGEs שכבר נוצרו על חלבונים בני עשרות שנים. זו הייתה אחת הבעיות הגדולות ביותר בתחום רפואת ההזדקנות. 

האנזים החדש משנה את כללי המשחק 

החוקרים השתמשו בהנדסת חלבונים מתקדמת ובאבולוציה מכוונת כדי ליצור אנזים חדש בשם CMLase, 
שמזהה ומפרק באופן סלקטיבי אחד מסוגי ה־AGEs  הנפוצים ביותר – Carboxymethyl Lysine ‏(CML).  

במקום להחליף את החלבון הפגוע, האנזים מתקן אותו ישירות. 

זהו שינוי תפיסתי משמעותי: לא עוד "החלפת חלקים", אלא "שיפוץ מולקולרי". 

התוצאות שהפתיעו את החוקרים 

החוקרים בחנו את האנזים על דגימות רקמה אנושיות שנלקחו מתורמים מבוגרים. 

התוצאות היו מרשימות במיוחד: 

• בדגימות עור וכלי דם נרשמה ירידה משמעותית ברמות ה־CML 

• בעור מבוגר ירדו רמות הנזק לרמה נמוכה מזו שנמצאה בדגימות של אנשים בני 31. 

• בעורק מאדם בן 75 הוסרו למעלה מ־70% מהנזק הכימי שנגרם על ידי CML 

• האנזים פעל על חלבוני המטריצה החוץ תאית מבלי לגרום לפירוק הרקמה עצמה . 

מדוע זה חשוב כל כך ללונג'ביטי? 

אחת התפיסות המרכזיות ברפואת הלונג'ביטי היא שהזדקנות איננה אירוע בודד אלא הצטברות של נזקים ביולוגיים. 

עד היום פותחו טיפולים המנסים להתמודד עם: תאים זקנים  (Senolytics). פגיעה במיטוכונדריה. קיצור טלומרים. שינויים אפיגנטיים. ירידה בתפקוד מערכת החיסון. 

כעת מצטרפת אפשרות חדשה: תיקון ישיר של חלבונים שהזדקנו. במקום רק לעכב את הנזק, ייתכן שניתן יהיה להסיר חלק ממנו לאחר שכבר נוצר. 

האם ניתן יהיה להצעיר עורקים? 

אם הטכנולוגיה תצליח גם בבעלי חיים ובניסויים קליניים, היא עשויה לאפשר בעתיד: שיפור גמישות כלי הדם.
הפחתת טרשת עורקים. האטת הזדקנות העור. שיפור תפקוד הגידים והמפרקים. הפחתת דלקת כרונית. שיפור איכות רקמת החיבור בגיל המבוגר. 

מאחר שהקולגן מהווה כ־30% מכלל החלבון בגוף, גם שיפור חלקי במצבו עשוי להיות בעל השפעה רחבה מאוד. 

אבל עדיין מוקדם לחגוג 

למרות ההתלהבות, חשוב להישאר זהירים. המחקר בוצע בדגימות רקמה מחוץ לגוף  ex- vivo ולא בבני אדם חיים.
החוקרים עדיין אינם יודעים: האם האנזים יצליח להגיע לרקמות בגוף לאחר הזרקה. כמה זמן יישאר פעיל.
עדיין לא ידוע אם מערכת החיסון תזהה אותו כחלבון זר.
החוקרים גם אינם יודעים אם ניתן יהיה להסיר סוגים נוספים של AGEs.
בנוסף, טרם התברר אם תיקון מולקולרי יתורגם לשיפור קליני אמיתי בתפקוד האיברים או אף להארכת תוחלת החיים.

לא רק אנטי־אייג'ינג – אלא רפואה משקמת 

אחת ההתפתחויות המעניינות ביותר בתחום הלונג'ביטי היא המעבר מגישה של "האטת ההזדקנות" לגישה של תיקון נזקי ההזדקנות.
עד לפני שנים ספורות הדבר נשמע כמעט דמיוני. כיום אנו רואים התקדמות במספר כיוונים משלימים: פינוי תאים זקנים. תכנות אפיגנטי מחדש באופן חלקי. תיקון  DNA.
שיקום המיטוכונדריה. וכעת – גם תיקון חלבונים שעברו הזדקנות כימית. ייתכן שבעתיד השילוב בין טכנולוגיות אלו יאפשר לטפל במספר מנגנוני הזדקנות בו־זמנית. 

השורה התחתונה 

האנזים החדש אינו "תרופת נעורים", והוא עדיין רחוק מיישום קליני. אולם הוא מסמן שינוי עמוק באופן שבו המדע מתייחס להזדקנות. 

במשך שנים רבות סברו כי נזקי הגליקציה בחלבונים ארוכי חיים הם בלתי הפיכים. המחקר החדש מוכיח שלפחות ברמה המולקולרית ניתן להסיר חלק משמעותי מהנזק הזה באמצעות אנזים מהונדס. 

אם מחקרים עתידיים יאשרו שהגישה בטוחה ויעילה גם בבני אדם, ייתכן שבעתיד נוכל לא רק להאט את ההזדקנות – אלא להתחיל לתקן אותה, מולקולה אחר מולקולה.