תרופות סנוליטיות לכבד שומני: ניסוי ראשון מראה נסיגה בהצטלקות הכבד

מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל

תרופות סנוליטיות: בשורה ראשונה לכבד שומני מתקדם

תרופות סנוליטיות מסלקות מהגוף תאים זקנים ופגועים. כעת, לראשונה, ניסוי מבוקר בבני אדם בחן אותן במחלת כבד שומני מתקדמת. החוקרים פרסמו את המחקר בכתב העת Nature Metabolism באוקטובר 2026. התוצאה מעוררת עניין רב: אצל כמעט מחצית מהמטופלים נסוגה ההצטלקות בכבד בתוך 21 שבועות. עם זאת, זהו ניסוי קטן מאוד. לכן חשוב להבין מה הוא מראה, ומה עדיין לא.

בכתבה הזו אסביר צעד אחר צעד את המונחים, את מהלך הניסוי ואת התוצאות. בנוסף, אציג כיוונים וחומרים אחרים שהמדע בוחן היום.

מהו כבד שומני, ומתי הוא הופך למסוכן?

כבד שומני הוא מצב שבו שומן מצטבר בתוך תאי הכבד. השם הרפואי המלא הוא MASLD, כלומר Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease – מחלת כבד שומני על רקע מטבולי. המחלה קשורה להשמנה, לסוכרת מסוג 2 ולשומנים גבוהים בדם. לפי הערכות עדכניות, שכיחותה בעולם מתקרבת ל-40%.

אצל רוב האנשים השומן לבדו אינו גורם נזק מיידי. אולם אצל חלקם מתפתחת גם דלקת, שפוגעת בתאי הכבד. לשלב הזה קוראים MASH, כלומר Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis – דלקת כבד שומנית. למשל, מי שחי עם השמנה וסוכרת מסוג 2 נמצא בסיכון גבוה להגיע אליו.

דלקת ממושכת מובילה לשלב הבא: Fibrosis – פיברוזיס, כלומר הצטלקות. רקמת צלקת קשיחה מחליפה בהדרגה את רקמת הכבד הבריאה. הרופאים מדרגים את ההצטלקות מ-F0, כבד ללא צלקות, ועד F4. דרגה F4 היא Cirrhosis – שחמת, מצב שבו הכבד מצולק כולו ומתקשה לתפקד. לכן דרגת ההצטלקות היא המדד החשוב ביותר לחיזוי סיבוכים ותמותה. הרחבתי על כך במדריך המלא לכבד שומני.

תאים זקנים: "תאי הזומבי" של הגוף

כדי להבין את הטיפול החדש, צריך להכיר מושג אחד: Senescence – סנסנציה, או הזדקנות תאית. תא שספג נזק, למשל ל-DNA שלו, מפסיק להתחלק. זהו מנגנון הגנה חכם, שמונע מתא פגוע להפוך לגידול. בנוסף, לזמן קצר המנגנון הזה עוזר לריפוי פצעים.

הבעיה מתחילה כשהתאים האלה מצטברים. ראשית, הם מסרבים למות. הם עמידים ל-Apoptosis – אפופטוזיס, תהליך ההתאבדות המסודר שבו הגוף מפנה תאים פגומים. שנית, הם מפרישים בלי הפסקה תערובת של חומרים מעודדי דלקת והצטלקות. המדענים קוראים לתערובת הזו SASP, כלומר Senescence-Associated Secretory Phenotype – דפוס ההפרשה של התא הזקן. משום כך זכו התאים לכינוי "תאי זומבי": הם לא חיים באמת ולא מתים, ומזיקים לשכניהם.

הצטברות תאים זקנים היא אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות. מחקרים קודמים קשרו אותה גם לדלקת ולהצטלקות בכבד. בכבד עם MASH עלולים להזדקן גם תאי הכבד עצמם וגם "תאי הכוכב". תאי הכוכב, Hepatic Stellate Cells, הם התאים שמייצרים את רקמת הצלקת. מכאן עלתה השאלה: מה יקרה אם נסלק את התאים האלה?

מהן תרופות סנוליטיות וכיצד הן פועלות?

המילה Senolytics – סנוליטיקה מורכבת משני חלקים: "סנו", זקנה, ו"ליזיס", פירוק. תרופות סנוליטיות הורגות באופן בררני תאים זקנים, ואינן פוגעות בתאים בריאים. איך זה אפשרי? התאים הזקנים שורדים בזכות "רשתות הישרדות" מיוחדות, שמגינות עליהם ממוות. התרופות משתקות את הרשתות האלה. כתוצאה מכך התא הזקן מאבד את המגן שלו ומת, ואילו תא בריא אינו תלוי במגן הזה.

השילוב הוותיק והנחקר ביותר מכונה D+Q, והוא כולל שני חומרים:

דסטיניב (Dasatinib) – תרופת מרשם ממשפחת "מעכבי טירוזין קינאז". היא רשומה באירופה ומשמשת לטיפול בסוגים של לוקמיה.

קוורצטין (Quercetin) – פלבנואיד, כלומר חומר צמחי טבעי. הוא מצוי למשל בבצל ובתפוחים, ונמכר גם כתוסף תזונה.

כל אחד מהשניים פוגע ברשת הישרדות אחרת, ולכן הם משלימים זה את זה. חוקרים ממאיו קליניק ושותפיהם זיהו את השילוב כבר בשנת 2015.

יתרה מזאת, לטיפול הזה יש מאפיין ייחודי: נותנים אותו לסירוגין, בשיטת "Hit and Run" – פגע וברח. תאים זקנים אינם מתחלקים, ונדרשים להם שבועות כדי להצטבר מחדש. לכן אין צורך בכדור יומי, ודי בכמה ימי טיפול מדי פעם. ואכן, בניסוי מוקדם בחולי כליות סוכרתיים, שלושה ימי טיפול בלבד הורידו סמנים של תאים זקנים.

כך בחן הניסוי תרופות סנוליטיות בכבד שומני

הניסוי התקיים במרכז הרפואי האוניברסיטאי של אמסטרדם, בין יולי 2023 לפברואר 2026. החוקרים הגדירו אותו "ניסוי הוכחת היתכנות" בשלב 2. כלומר, זהו ניסוי מוקדם שנועד לברר אם הרעיון עובד בכלל. הנה שלושת עקרונות התכנון שלו:

אקראי: הגרלה קבעה מי יקבל את הטיפול ומי לא.

מבוקר פלצבו: קבוצת הביקורת קיבלה Placebo – אינבו, כדורים זהים במראה ללא חומר פעיל.

כפול סמיות: לא המטופלים ולא הרופאים ידעו מי מקבל מה.

בניסוי השתתפו 31 מטופלים עם MASH והצטלקות בדרגות F2 עד F3. גילם החציוני היה 56, ו-58% מהם חיו עם סוכרת מסוג 2. 17 מהם קיבלו את השילוב D+Q, ו-14 קיבלו פלצבו.

המינון היה 100 מ"ג דסטיניב ו-1,000 מ"ג קוורצטין ביום. המטופלים נטלו את הכדורים שלושה ימים רצופים בשבוע, במשך שלושה שבועות. לאחר מכן באה הפסקה של ארבעה שבועות. המחזור הזה, בן שבעה שבועות, חזר שלוש פעמים. בסך הכול נמשך הניסוי 21 שבועות, ומתוכם רק 27 ימי טיפול.

כל משתתף עבר ביופסיה של הכבד בתחילת הניסוי ובסופו. ביופסיה היא דגימה זעירה של רקמה, שנלקחת במחט ונבחנת במיקרוסקופ. שלושה פתולוגים דירגו את הדגימות בלי לדעת מי קיבל טיפול. היעד המרכזי, שהחוקרים קבעו מראש, היה שיפור של דרגת הצטלקות אחת לפחות, בלי החמרה בדלקת. פרטי הניסוי רשומים במאגר ClinicalTrials.gov.

התוצאות: ההצטלקות נסוגה אצל כמעט מחצית מהמטופלים

שיפור בהצטלקות הכבד

בקבוצת הטיפול עמדו ביעד 8 מתוך 17 מטופלים, כלומר 47%. לעומת זאת, בקבוצת הפלצבו עמד בו מטופל אחד בלבד מתוך 14, כלומר 7%. ערך ה-P היה 0.02. במילים פשוטות: אילו הטיפול לא היה פועל כלל, פער כזה היה מתקבל במקרה רק בכ-2 מתוך 100 ניסויים.

שיפור בדלקת

גם הדלקת נרגעה. אצל 9 מתוך 17 מטופלי D+Q, שהם 53%, חלפה דלקת הכבד השומנית. בקבוצת הפלצבו זה קרה אצל מטופל אחד מתוך 14, כלומר 7%. בנוסף, ציון פעילות המחלה, NAS, ירד בממוצע ב-1.43 נקודות בקבוצת הטיפול. בקבוצת הפלצבו הוא ירד ב-0.39 נקודות בלבד. הציון הזה, NAFLD Activity Score, נע בין 0 ל-8 ומסכם את השומן, הדלקת והנזק לתאים.

מה גילו תרופות סנוליטיות בתוך התאים?

החוקרים לא הסתפקו במיקרוסקופ. הם בחנו את הדגימות גם בשיטה מתקדמת בשם snRNA-seq, כלומר Single-Nucleus RNA Sequencing – ריצוף RNA ברמת התא הבודד. השיטה מראה אילו גנים פעילים בכל תא ותא. כך אפשר לבדוק אם הטיפול אכן עשה את מה שציפו ממנו.

ואכן, בקבוצת הטיפול ירדה פעילותם של גנים שמאפיינים תאים זקנים. במקביל ירדה פעילותם של גנים שבונים רקמת צלקת, ובהם הגנים לייצור קולגן. יתרה מזאת, שיעור תאי הכוכב ותאי הדלקת בכבד ירד, ושיעור תאי הכבד עלה. בקבוצת הפלצבו, לעומת זאת, המגמה הייתה הפוכה. הממצאים האלה מחזקים את האמון בתוצאה, כי הם מתאימים למנגנון.

מה לא השתפר?

חשוב לומר גם מה לא השתנה. אנזימי הכבד בדם ירדו מעט, אך ההבדל מול הפלצבו לא היה מובהק. כך גם לגבי רמות האינסולין, התנגודת לאינסולין ורמות הסוכר. בנוסף, מדדי ההצטלקות הלא פולשניים לא הראו הבדל בין הקבוצות. המדדים האלה כוללים בדיקות דם וכן את בדיקת קשיחות הכבד. לדברי החוקרים, ייתכן שהניסוי היה קטן מכדי לזהות שינויים כאלה.

בטיחות: תופעות הלוואי של תרופות סנוליטיות

תופעות לוואי היו שכיחות הרבה יותר בקבוצת הטיפול. 14 מתוך 17 המטופלים בה, שהם 82%, דיווחו על תופעה אחת לפחות. בקבוצת הפלצבו דיווחו על כך 6 מתוך 14, שהם 43%. רוב התופעות היו קלות עד בינוניות וחלפו מעצמן. התופעה הנפוצה ביותר הייתה כאב ראש, ואחריה תלונות במערכת העיכול. מטופל אחד פרש מהניסוי בגלל תלונות עיכול ועייפות.

מנגד, החוקרים לא ראו דיכוי של מח העצם. הם גם לא ראו הארכה של מקטע QT בתרשים הלב. אלה שתי תופעות שחששו מהן מראש. עם זאת, ספירת טסיות הדם הייתה נמוכה יותר בקבוצת הטיפול בסוף הניסוי. הטסיות הן מרכיבי הדם שאחראים לקרישה, ולכן הנתון הזה מחייב מעקב בניסויים הבאים.

במהלך הניסוי אובחן אצל משתתף אחד סרטן בוושט. לפי החוקרים, הבירור הרפואי שלו החל עוד לפני הניסוי, והוא לא דיווח על כך. החוקרים בדקו גם מסלולים גנטיים שקשורים לסרטן הכבד, ולא מצאו בהם שינוי. זו נקודה חשובה, כי הזדקנות תאית היא גם מנגנון שמגן מפני גידולים.

מגבלות המחקר: למה עדיין מוקדם לחגוג?

החוקרים עצמם זהירים, ובצדק. ראשית, הניסוי קטן מאוד. התוצאה המרכזית נשענת על תשעה מטופלים בלבד שהשתפרו, בשתי הקבוצות יחד. לכן טווח אי הוודאות רחב מאוד. הטיפול הגדיל את הסיכוי לשיפור פי 6.59, אך הטווח האפשרי נע בין 0.93 ל-46.53. כלומר, הנתונים אינם שוללים לגמרי גם השפעה אפסית.

שנית, ארבעה משתתפים לא השלימו את הניסוי. כאשר החוקרים הניחו את התרחיש הגרוע ביותר לגביהם, התוצאה כבר לא הייתה מובהקת. שלישית, הקבוצות לא היו זהות בתחילת הדרך. בקבוצת הטיפול חיו 76.5% עם סוכרת, לעומת 35.7% בקבוצת הפלצבו.

לבסוף, הניסוי נערך במרכז אחד ונמשך 21 שבועות בלבד. איננו יודעים אם השיפור נשמר לאורך זמן, ומה הבטיחות בטווח הארוך. לכן החוקרים מגדירים את הממצא "מעורר השערה", ולא הוכחה סופית. הם קוראים לניסוי גדול שיאשר אותו.

תרופות סנוליטיות נוספות וחומרים אחרים במחקר

השילוב D+Q אינו המועמד היחיד. סקירה של הדרך מהמעבדה אל המרפאה מתארת שורה של חומרים שנמצאים בשלבי מחקר. הנה הבולטים שבהם.

פיסטין: פלבנואיד מהטבע

פיסטין (Fisetin) הוא "קרוב משפחה" של קוורצטין, שמצוי למשל בתותים. במחקר בעכברים הוא היה החזק ביותר מבין עשרה פלבנואידים, ואף האריך את חיי העכברים. עם זאת, בבני אדם עדיין אין הוכחה שהוא יעיל. ניסויים קליניים בנושא נמצאים בעיצומם.

נביטוקלקס ומעכבי BCL-2

נביטוקלקס (Navitoclax) פותח במקור לטיפול בסרטן. הוא חוסם חלבונים ממשפחת BCL-2, שמגינים על תאים זקנים ממוות. אולם אותם חלבונים חיוניים גם לטסיות הדם. לכן התרופה מורידה את מספר הטסיות, וזה מגביל את השימוש בה.

תרופות סנוליטיות מהדור הבא

חברות ביוטק מפתחות כיום מולקולות ממוקדות יותר. דוגמה אחת היא RLS-1496, שפועלת על אנזים בשם GPX4. במרץ 2026 דיווחה החברה המפתחת על תוצאות ראשוניות חיוביות בניסוי שלב 1. הניסוי בחן משחה לעור בחולי פסוריאזיס ודלקת עור אטופית. חשוב לציין שזו הודעה של החברה, ולא מאמר שעבר ביקורת עמיתים.

תאי CAR-T נגד תאים זקנים

כיוון נוסף מגיע מעולם האימונותרפיה. תאי CAR-T הם תאי חיסון שעברו הנדסה גנטית כדי לזהות מטרה מסוימת. חוקרים תכנתו תאים כאלה לתקוף תאים זקנים. בעכברים עם הצטלקות בכבד הטיפול שיקם את הרקמה. זהו עדיין מחקר בבעלי חיים בלבד.

סנומורפיקה: להשתיק במקום לסלק

לא כל הגישות מנסות להרוג את התאים. Senomorphics – סנומורפיקה היא קבוצת חומרים שמנסה להשתיק את ההפרשות המזיקות שלהם. חוקרים בוחנים בהקשר הזה תרופות ותיקות כמו מטפורמין ורפמיצין. כתבתי עליהן בכתבה על תרופות לונג'ביטי.

לא כל ניסוי הצליח

חשוב לזכור שהתמונה בבני אדם מעורבת. למשל, בניסוי בנשים אחרי גיל המעבר השילוב D+Q לא שיפר את מדד פירוק העצם, שהיה היעד המרכזי. מנגד, ניסוי קטן בחולי פיברוזיס ריאתי וניסוי היתכנות באלצהיימר קל בחנו בעיקר היתכנות ובטיחות. הניסוי בכבד הלך צעד קדימה: הוא בחן את הרקמה עצמה בביופסיה, ומצא בה שיפור.

טיפולים אחרים לכבד שומני: מה קיים ומה בדרך?

בשנים האחרונות השתנה התחום מן הקצה אל הקצה. בארצות הברית אושרו כבר שתי תרופות ל-MASH עם הצטלקות בדרגות F2 עד F3. הראשונה היא רזמטירום (Resmetirom), כדור שפועל על קולטן הורמון בלוטת התריס בכבד. בניסוי שלב 3 שלה השתפרה ההצטלקות אצל כרבע מהמטופלים אחרי שנה, לעומת 14.2% בפלצבו. השנייה היא סמגלוטייד (Semaglutide), החומר הפעיל בוויגובי, שאושרה בעקבות ניסוי שלב 3 נוסף.

בנוסף, כמה תרופות נמצאות בשלבי פיתוח מתקדמים. טירזפטייד, החומר הפעיל במונג׳רו, הביאה בניסוי שלב 2 להיעלמות הדלקת אצל 44% עד 62% מהמטופלים, לעומת 10% בפלצבו. גם סורבודוטייד ורטטרוטייד נבחנות בכבד שומני. לצידן מתקדמות תרופות ממשפחות אחרות. אחת מהן היא לניפיברנור (Lanifibranor), שתוצאות ניסוי שלב 3 שלה צפויות בחודשים הקרובים. אחרת היא אפרוקסיפרמין (Efruxifermin), שמחקה הורמון בשם FGF21.

רוב התרופות האלה פועלות דרך חילוף החומרים: הן מפחיתות שומן, משקל ועומס על הכבד. הגישה הסנוליטית, לעומת זאת, מכוונת למנגנון אחר לגמרי, התאים הזקנים עצמם. כיוון שלישי מתמקד בתקשורת בין תאי הצלקת לתאי הדלקת, כפי שתיארתי בכתבה על מנגנון חדש בפיברוזיס בכבד.

אי אפשר להשוות ישירות בין המספרים, כי הניסויים נבדלים זה מזה בגודל ובמשך. ניסוי הרזמטירום, למשל, כלל 966 מטופלים, והניסוי הסנוליטי כלל 31. שאלה פתוחה לעתיד היא אם שילוב של שתי הגישות ייתן תוצאה טובה יותר. המחקר הנוכחי לא בדק זאת.

מה המשמעות של תרופות סנוליטיות למטופלים היום?

המסר החשוב ביותר: זהו עדיין לא טיפול זמין. אין לקחת דסטיניב על דעת עצמכם. זו תרופה אונקולוגית עם תופעות לוואי של ממש, שמחייבת מרשם ומעקב רפואי. גם תוסף קוורצטין לבדו אינו מה שנבחן כאן. הניסוי בדק את השילוב, במינון ובלוח זמנים מוגדרים, תחת השגחה צמודה.

לעומת זאת, כבר היום יש כלים שעובדים. ירידה במשקל מפחיתה את השומן בכבד, ולעיתים קרובות משפרת גם דלקת והצטלקות מוקדמת. לכן תזונה נכונה, פעילות גופנית ואיזון הסוכרת הם הבסיס. במקרים המתאימים מצטרף לכך טיפול תרופתי בהשמנה או ניתוח בריאטרי.

לבסוף, כדאי לדעת מה מצב הכבד שלכם. אם יש לכם כבד שומני, שאלו את הרופא על הערכת דרגת ההצטלקות. אפשר לעשות זאת בבדיקות דם פשוטות ובבדיקת קשיחות הכבד, בלי ביופסיה. אבחון מוקדם מאפשר לטפל לפני שנגרם נזק בלתי הפיך.

שאלות ותשובות על תרופות סנוליטיות

האם אפשר לקבל היום טיפול סנוליטי לכבד שומני?

לא. הטיפול נמצא בשלב מחקרי מוקדם, ואינו מאושר לכבד שומני בשום מדינה. לפני כן צריכים ניסויים גדולים וארוכים לאשר את היעילות והבטיחות.

האם תוסף קוורצטין יכול לעזור לכבד?

המחקר הזה לא בדק קוורצטין לבדו, ולכן אי אפשר להסיק ממנו על התוסף. החוקרים בחרו בשילוב משום ששני החומרים פוגעים במנגנוני הישרדות משלימים.

למה הטיפול ניתן רק כמה ימים בכל מחזור?

תאים זקנים אינם מתחלקים, ומצטברים מחדש לאט. לכן די ב"מכה" קצרה מדי כמה שבועות. כך גם מצטמצמת החשיפה לתרופה ולתופעות הלוואי שלה.

האם סילוק תאים זקנים עלול להזיק?

זו שאלה פתוחה. הזדקנות תאית מגינה מפני סרטן ומסייעת לריפוי פצעים. בניסוי הזה החוקרים לא ראו שינוי במסלולים שקשורים לסרטן, אך המעקב היה קצר. רק מחקרים ארוכי טווח יוכלו לענות על כך.

שורה תחתונה

לראשונה, ניסוי מבוקר מראה שסילוק תאים זקנים עשוי להסיג הצטלקות בכבד האנושי. זהו רעיון חדש, שמחבר בין מדע ההזדקנות לרפואה המטבולית. עם זאת, הניסוי קטן וקצר, והתוצאה מחכה לאישור בניסויים גדולים. עד אז, הדרך המוכחת להגן על הכבד עוברת באורח חיים בריא, בירידה במשקל ובטיפול רפואי מותאם. הרחבתי על הגישה הזו בכתבה מה באמת מאט את ההזדקנות.

הכתבה מספקת מידע כללי בלבד, ואינה תחליף לייעוץ רפואי אישי.

מראי מקום

Senolytics dasatinib and quercetin in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a proof-of-principle randomized, controlled trial

Epidemiology of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

Hallmarks of aging: an expanding universe

The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs

Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic

Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease

Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability

Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial

Senolytic therapy in mild Alzheimer's disease: a phase 1 feasibility trial

Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan

Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies

Rubedo Life Sciences Announces Positive Preliminary Phase 1 Clinical Trial Results for Lead Drug Candidate RLS-1496 in Patients with Plaque Psoriasis, Atopic Dermatitis, and Skin Aging

A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis

Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis

Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis

גילוי נאות לפי המאמר: קרן המחקר ההולנדית הציבורית ZonMw מימנה את הניסוי, ולגורמים המממנים לא היה חלק בתכנונו או בניתוח הנתונים. לשניים מהכותבים יש עניין כספי בפטנטים על תרופות סנוליטיות, שבבעלות מאיו קליניק.