מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל
מחקר TRANSCEND: ההשוואה הישירה הראשונה של רטטרוטייד
מחקר TRANSCEND-T2D-2 הוא ההשוואה הישירה הראשונה בין רטטרוטייד (Retatrutide) לתרופה אחרת ממשפחת האינקרטינים. ב-28 באוקטובר פרסמה חברת אלי לילי את התוצאות הראשוניות. בחולי סוכרת סוג 2, רטטרוטייד הורידה את הסוכר מעט יותר מאוזמפיק (Ozempic) 2 מ"ג. לעומת זאת, הירידה במשקל הייתה גדולה מפי שניים.
את עיקרי התוצאות סקרתי כבר בכתבה קודמת. כאן אני רוצה להתעמק במשמעות הקלינית. מה המספרים אומרים לרופא שמטפל בסוכרת ובהשמנה? ומה הם אומרים למטופל שמתלבט?
מה בדק מחקר TRANSCEND-T2D-2?
במחקר השתתפו 1,298 מבוגרים עם סוכרת סוג 2. כולם נטלו מטפורמין, וחלקם גם מעכב SGLT2. למרות זאת, הסוכר שלהם לא היה מאוזן. ערך ה-HbA1c, המוגלובין מסוכרר שמשקף את ממוצע הסוכר בחודשים האחרונים, נע בין 7.0% ל-10.5%.
החוקרים חילקו את המשתתפים באקראי ביחס של 2:2:1. הקבוצות קיבלו רטטרוטייד 9 מ"ג, רטטרוטייד 12 מ"ג או אוזמפיק 2 מ"ג, בזריקה שבועית. רטטרוטייד התחילה ב-2 מ"ג, והמינון עלה כל ארבעה שבועות עד למינון היעד. המחקר נמשך 80 שבועות, וכל הפרטים רשומים במאגר ClinicalTrials.gov.
המטרה הראשית הייתה צנועה יחסית: להראות שרטטרוטייד 12 מ"ג אינה נחותה מאוזמפיק בהורדת הסוכר. בנוסף, המחקר פתוח, כלומר המשתתפים והרופאים ידעו איזו תרופה ניתנה.
איזון הסוכר: פער של 0.4 נקודות אחוז
בתחילת המחקר, ה-HbA1c הממוצע עמד על 8.3%. אחרי 80 שבועות, שני המינונים של רטטרוטייד הורידו אותו ב-2.2 נקודות אחוז. אוזמפיק הורידה אותו ב-1.8 נקודות אחוז. כלומר, הפער בין התרופות עומד על 0.4 נקודות אחוז.
מבחינה קלינית, שתי התרופות יעילות מאוד בסוכר. במינון 12 מ"ג, העדיפות של רטטרוטייד עמדה בבקרה הסטטיסטית המלאה. לעומת זאת, במינון 9 מ"ג העדיפות מובהקת רק באופן נומינלי, בלי תיקון לבדיקות מרובות. לכן, ברוב המטופלים, ההחלטה בין התרופות לא תתקבל בגלל הסוכר בלבד.
המשקל: כאן נמצא הפער האמיתי
המשקל הממוצע בתחילת המחקר עמד על 102.4 ק"ג, ומדד ה-BMI על 36.8. רטטרוטייד 12 מ"ג הורידה 20.9% מהמשקל, 21.5 ק"ג בממוצע. במינון 9 מ"ג, הירידה הגיעה ל-19.5%, כלומר 20.1 ק"ג. באוזמפיק, הירידה עמדה על 9.4%, או 9.5 ק"ג.
במילים פשוטות, מטופל ממוצע ברטטרוטייד 12 מ"ג ירד כ-12 ק"ג יותר ממטופל באוזמפיק. זהו פער גדול בכל קנה מידה. יתרה מזאת, רטטרוטייד שיפרה יותר גם כולסטרול שאינו HDL (Non-HDL), כלומר סך הכולסטרול שנישא בחלקיקים "רעים", טריגליצרידים ולחץ דם סיסטולי. עם זאת, החברה טרם פרסמה את המספרים של מדדים אלה.
מחקר TRANSCEND בהקשר הרחב של התרופה
התוצאות מתיישבות עם הנתונים הקודמים. בשלב 2, מחקר שפורסם ב-Lancet הראה ירידה משמעותית בסוכר ובמשקל בחולי סוכרת. אחר כך הגיע מחקר TRANSCEND-T2D-1, מול תרופת דמה, במשך 40 שבועות. שם ירד ה-HbA1c בעד 2.0%, והמשקל ירד בעד 16.8%.
בנוסף, במחקר TRIUMPH-2 ירדו חולי סוכרת עם השמנה 20.8% מהמשקל במינון הגבוה. את הנתונים פירטתי בכתבה על רטטרוטייד וסוכרת. כלומר, בכמה מחקרים שונים, חולי סוכרת יורדים בסביבות 20% מהמשקל. זה חשוב, כי ידוע שחולי סוכרת מתקשים במיוחד לרדת במשקל.
בטיחות וסבילות: מה כדאי לרופא לשים לב
תופעות הלוואי השכיחות היו במערכת העיכול, כמו בשאר התרופות במשפחה. שלשול הופיע ב-28.3% וב-32.7% מהמטופלים ברטטרוטייד (9 מ"ג ו-12 מ"ג), לעומת 26.4% באוזמפיק. בחילה הופיעה ב-21.2% וב-23.8%, לעומת 21.3%. מעניין שעצירות הייתה דווקא שכיחה פחות: 14.2% ו-13.1%, לעומת 19.8%.
הקאות הופיעו ב-10.2% וב-15.0%, לעומת 13.2%. קשיי עיכול הופיעו ב-10.4% וב-8.5%, לעומת 11.6%. רוב התופעות היו קלות עד בינוניות וחלפו במהלך הטיפול.
שיעור הפסקת הטיפול
הנתון החשוב ביותר למרפאה הוא שיעור ההפסקה. 4.8% ו-7.9% מהמטופלים ברטטרוטייד הפסיקו בגלל תופעות לוואי, לעומת 2.7% באוזמפיק. במינון 12 מ"ג, הפער הוא 5.2 נקודות אחוז. בחישוב פשוט, על כל כ-19 מטופלים במינון הגבוה, אחד נוסף יפסיק את הטיפול. מכאן שהתאמת מינון ועלייה הדרגתית יהיו קריטיות.
דיסאסתזיה: אות שחוזר
דיסאסתזיה (Dysesthesia) היא תחושה חריגה ולא נעימה בעור, כמו עקצוץ או רגישות למגע. היא הופיעה ב-4.8% וב-6.5% מהמטופלים ברטטרוטייד, לעומת 2.7% באוזמפיק. גם במחקר TRANSCEND-T2D-1 היא הופיעה ב-2.3% עד 4.5%, לעומת 0% בתרופת דמה. לכן כדאי לשאול עליה באופן יזום, ולעקוב אחריה בפרסום המלא.
איך לקרוא נכון את מחקר TRANSCEND
ראשית, אלה נתונים מהודעה לעיתונות. המאמר המלא טרם עבר ביקורת עמיתים. שנית, כל המספרים מחושבים לפי אומדן היעילות (Efficacy Estimand). זהו אומדן של מה היה קורה אילו כל המשתתפים המשיכו בטיפול 80 שבועות, בלי להוסיף תרופות לסוכר. בפועל, חלק מהמטופלים מפסיקים, ולכן התוצאה בכלל המשתתפים עשויה להיות נמוכה במעט.
שלישית, המחקר פתוח. בנקודות קצה אובייקטיביות כמו משקל ו-HbA1c זו פחות בעיה. מנגד, בדיווח על תופעות לוואי סובייקטיביות, הידיעה על הטיפול עשויה להשפיע. לבסוף, המשווה היה אוזמפיק 2 מ"ג, המינון המרבי לסוכרת. זו לא ויגובי במינון 7.2 מ״ג, ולא מונג׳רו (Mounjaro).
מחקר TRANSCEND והמשמעות למרפאה
אם רטטרוטייד תאושר, היא עשויה להתאים במיוחד לחולי סוכרת שגם ההשמנה שלהם משמעותית. אצלם, ירידה של כ-20% במשקל עשויה לשנות את התמונה המטבולית כולה. לעומת זאת, מטופל שכבר מאוזן היטב על אוזמפיק ומרוצה מהמשקל לא צריך לשנות דבר.
יש כמה נקודות שהמחקר לא עונה עליהן. המשתתפים נטלו מטפורמין, עם או בלי SGLT2. לכן אין כאן נתונים על מטופלים שמקבלים אינסולין או סולפונילאוריאה. בנוסף, ירידה של כ-20% מחייבת תשומת לב לשימור השריר. על מסת גוף רזה בזמן ירידה במשקל כתבתי בהרחבה. גם הגישה של טיפול לפי יעד רלוונטית: לא כל מטופל צריך את המינון הגבוה.
מה עוד חסר בתמונה?
נחכה לפרסום המלא כדי לראות את אומדן הטיפול (Treatment-Regimen Estimand), שכולל גם את מי שהפסיקו. כמו כן, חסרים שיעורי ההגעה ליעדי HbA1c, נתוני היפוגליקמיה והרכב הגוף. בנוסף, כ-650 משתתפים ממשיכים 24 שבועות נוספים בהרחבת המחקר.
השאלה הגדולה הבאה היא השוואה ישירה למונג׳רו. את התשובה ייתן מחקר TRIUMPH-5, שעדיין נמשך. מי שרוצה להכיר את המנגנון המשולש של התרופה ימצא אותו במדריך המקיף על התרופה הניסיונית.
ומה לגבי מטופלים שרוצים רטטרוטייד כבר עכשיו?
רטטרוטייד אינה מאושרת בשום מקום בעולם. לפי לילי, כל מי שמוכר אותה לציבור עובר על החוק. מוצרים שנמכרים ברשת אינם בפיקוח, ואיש אינו יודע מה יש בהם. בינתיים, קיימות היום תרופות מאושרות ויעילות מאוד לסוכרת ולהשמנה.
שורה תחתונה
מחקר TRANSCEND מראה שבסוכרת סוג 2, היתרון של רטטרוטייד על אוזמפיק 2 מ"ג בסוכר קטן, אבל בירידה במשקל הוא גדול מאוד. המחיר הוא שיעור הפסקה גבוה יותר במינון 12 מ"ג, ואות של דיסאסתזיה שדורש מעקב. אלה תוצאות ראשוניות של תרופה שטרם אושרה, ולכן נמתין לפרסום המלא.
המידע בכתבה הוא מידע כללי ואינו מהווה ייעוץ רפואי אישי. לכל שאלה על הטיפול שלכם, פנו לרופא המטפל.
מראי מקום
חברת אלי לילי, יצרנית רטטרוטייד, מימנה את המחקרים.
