תופעות לוואי של רטטרוטייד: מה המחקרים מלמדים על בטיחות מול תועלת

מאת: ד"ר אסנת רזיאל, מומחית לטיפול בהשמנה, בריאות מטבולית ואריכות חיים בריאה, מנהלת המרכז הרב־תחומי לטיפול בהשמנת יתר, אסיא מדיקל, אסותא רמת החייל

תופעות לוואי של רטטרוטייד: למה לבדוק אותן לצד התוצאות

רטטרוטייד (Retatrutide) היא תרופה ניסיונית להשמנה, שניתנת בזריקה אחת בשבוע. היא עדיין לא אושרה לשימוש, אבל במחקרי שלב 3 גדולים המשתתפים ירדו בממוצע כחמישית עד כרבע ממשקל גופם. לצד המספרים המרשימים, חשוב לשאול גם מה המחיר. לכן בכתבה הזאת אני מתמקדת בתופעות לוואי של רטטרוטייד ובבטיחות שלה: מה נמדד במחקרים, כמה משתתפים הפסיקו את הטיפול ומה עדיין לא ידוע. אם אתם מחפשים דווקא את תוצאות הירידה במשקל בכל מחקר, קראו את הסקירה המלאה של המחקרים, שמתמקדת בתוצאות.

איך רטטרוטייד פועלת בגוף

רוב תרופות ההרזיה של היום פועלות על הורמון אחד או שניים. ויגובי פועלת על GLP-1, ומונג'רו פועלת על GLP-1 ועל GIP. לעומתן, רטטרוטייד מפעילה שלושה קולטנים בבת אחת, ולכן היא מכונה "אגוניסט משולש".

• GLP-1: הורמון מהמעי שמגביר שובע, מאט את התרוקנות הקיבה ומפחית את "רעש האוכל".
• GIP: הורמון מעי נוסף, שמשפר את הפרשת האינסולין ותורם לוויסות התיאבון.
• גלוקגון: הורמון מהלבלב, שמעלה את הוצאת האנרגיה ומעודד פירוק שומן, גם בכבד.

השילוב הזה מסביר, ככל הנראה, את הירידה הגדולה במשקל. הסבר מפורט על המנגנון תמצאו בכתבה על התרופה המשולשת והדרך שבה היא פועלת.

המחקר הראשון: ירידה במשקל ועלייה בדופק

המחקר המשמעותי הראשון כלל 338 מבוגרים עם השמנה או עודף משקל. הוא נמשך 48 שבועות ופורסם בכתב העת NEJM. במינון הגבוה, 12 מ"ג, המשתתפים ירדו בממוצע 24.2% ממשקלם. לעומת זאת, בקבוצת הפלצבו הירידה הייתה 2.1% בלבד. בנוסף, החוקרים ראו עלייה בדופק שתלויה במינון. העלייה הגיעה לשיא בשבוע 24 ופחתה לאחר מכן.

רטטרוטייד ב-TRIUMPH-1: אנשים עם השמנה ללא סוכרת

מחקר TRIUMPH-1 הוא מחקר שלב 3 המרכזי. הוא כלל 2,339 מבוגרים עם השמנה או עודף משקל, ללא סוכרת, ונמשך 80 שבועות. לפי ההודעה הרשמית של חברת לילי, בקרב מי שהתמידו בטיפול הירידה הממוצעת הייתה:

• 12 מ"ג: ירידה של 28.3% (31.9 ק"ג).
• 9 מ"ג: ירידה של 25.9% (29.2 ק"ג).
• 4 מ"ג: ירידה של 19.0% (21.4 ק"ג).
• פלצבו: ירידה של 2.2% (2.5 ק"ג).

חשוב להבין את ההבדל בין שתי דרכי החישוב. המאמר שפורסם ב-NEJM כלל גם את מי שהפסיקו את הטיפול. בחישוב הזה הירידה הממוצעת הייתה 25.0% במינון 12 מ"ג, 23.7% במינון 9 מ"ג ו-17.6% במינון 4 מ"ג, לעומת 3.9% בפלצבו. כלומר, שני המספרים נכונים, אבל הם עונים על שאלות שונות.

יתרה מזאת, המחקר בדק גם תת־קבוצות. אצל משתתפים עם דום נשימה בשינה, הטיפול צמצם מאוד את מספר האירועים בכל שעת שינה. אצל משתתפים עם שחיקת סחוס בברך, הכאב פחת בהשוואה לפלצבו.

רטטרוטייד בסוכרת מסוג 2

מחקר TRIUMPH-2 כלל 1,152 מבוגרים עם סוכרת מסוג 2 והשמנה או עודף משקל, למשך 80 שבועות. בקרב מי שהתמידו בטיפול, המשקל ירד ב-20.8% במינון 12 מ"ג וב-19.1% במינון 9 מ"ג, לעומת 4.0% בפלצבו. בנוסף, ערך HbA1c, ממוצע הסוכר בדם בשלושת החודשים האחרונים, ירד בכ-1.5 עד 1.6 נקודות אחוז במינונים 9 ו-12 מ"ג. בקבוצת הפלצבו הוא ירד ב-0.2 בלבד. פירוט נוסף תמצאו בכתבה על רטטרוטייד וסוכרת.

בהמשך, לילי פרסמה תוצאות ראשונות של השוואה ישירה מול אוזמפיק במינון 2 מ"ג. במחקר השתתפו 1,298 אנשים עם סוכרת מסוג 2, למשך 80 שבועות. המשתתפים שקיבלו רטטרוטייד ירדו בממוצע 19.5% עד 20.9% ממשקלם, לעומת 9.4% עם אוזמפיק. מנגד, הפער בערך HbA1c היה מתון: ירידה של 2.2 נקודות לעומת 1.8. השוואה רחבה בין התרופות מופיעה בכתבה רטטרוטייד מול סמגלוטייד.

אוכלוסיות בסיכון: מחלת לב וכאבי ברכיים

שני מחקרים נוספים התמקדו באוכלוסיות בסיכון גבוה. מחקר TRIUMPH-3 כלל 1,949 אנשים עם השמנה חמורה (BMI של 35 ומעלה) ומחלת לב ידועה. לאחר 80 שבועות הם ירדו בממוצע 22.6% ממשקלם במינון 12 מ"ג, לעומת 3.2% בפלצבו. עם זאת, המחקר הזה לא נועד לבדוק אם התרופה מונעת התקפי לב.

מחקר TRIUMPH-4 כלל 445 אנשים עם השמנה ושחיקת סחוס בברך, למשך 68 שבועות. לפי לילי, במינון 12 מ"ג הירידה הממוצעת הייתה 28.7%, לעומת 2.1% בפלצבו. במקביל, הכאב בברך פחת בכשלושה רבעים בממוצע. סקירה של כל מחקרי שלב 3 תמצאו בכתבה על מחקרי TRIUMPH.

תופעות לוואי של רטטרוטייד במערכת העיכול

כמו בתרופות GLP-1 אחרות, רוב תופעות הלוואי הן במערכת העיכול. הן תלויות במינון ומופיעות בעיקר בשלב העלאת המינון. ב-TRIUMPH-1, במינון 12 מ"ג, אלה היו השיעורים לעומת פלצבו:

• בחילה: 42.4% לעומת 14.8%.
• שלשול: 32.0% לעומת 13.5%.
• עצירות: 26.1% לעומת 10.9%.
• הקאות: 25.3% לעומת 4.8%.

בסך הכול, 11.3% מהמשתתפים במינון 12 מ"ג הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי, לעומת 4.9% בפלצבו. ב-TRIUMPH-2, בקרב חולי סוכרת, השיעור היה 7.7% במינון 12 מ"ג ו-11.6% במינון 9 מ"ג.

דיסאסתזיה: תופעת לוואי חדשה יחסית של רטטרוטייד

דיסאסתזיה (Dysesthesia) היא תחושה לא נעימה או חריגה בעור, כמו עקצוץ, צריבה או רגישות למגע. ב-TRIUMPH-1 היא הופיעה אצל 12.5% מהמשתתפים במינון 12 מ"ג, לעומת 0.9% בפלצבו. ב-TRIUMPH-4 השיעור הגיע ל-20.9% במינון הזה. לפי לילי, רוב המקרים היו קלים עד בינוניים וחלפו במהלך הטיפול. דרכים להתמודד עם תופעות לוואי שכיחות תמצאו במדריך על תופעות לוואי של תרופות להרזיה.

נקודה נוספת היא מסת השריר. בכל ירידה גדולה במשקל הגוף מאבד גם שריר, ולכן חלבון ואימוני כוח חשובים במיוחד. הסבר מעשי מופיע בכתבה איך למנוע איבוד מסת שריר.

איך לשקול את תופעות הלוואי של רטטרוטייד מול התועלת

כשאני מסבירה למטופלים על תרופה חדשה, אני מציגה את שני צדי המאזניים. בצד אחד עומדת ירידה ממוצעת של כרבע ממשקל הגוף, לצד שיפור באיזון הסוכר. בצד השני עומדות תופעות לוואי שכיחות: בחילה אצל 42.4% מהמשתתפים במינון 12 מ"ג, הקאות אצל 25.3% ודיסאסתזיה אצל 12.5%. בנוסף, 11.3% הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי, לעומת 4.9% בפלצבו. במאמר נפרד הסברתי איך מפחיתים תופעות לוואי במערכת העיכול בטיפול תרופתי.

חשוב לזכור שרוב תופעות הלוואי של רטטרוטייד תלויות במינון ומופיעות בעיקר בשלב העלאת המינון. לכן השאלה החשובה היא לא רק כמה משקל יורד, אלא גם איך המטופל מרגיש בדרך. במקביל, העלייה בדופק שנראתה במחקר הראשון והיעדר נתוני בטיחות לטווח ארוך מחייבים מעקב צמוד.

בטיחות לטווח ארוך: מה עדיין לא ידוע

למרות התוצאות המרשימות, נשארו שאלות פתוחות. ראשית, אין עדיין נתוני בטיחות לטווח של שנים רבות. שנית, מחקרים שבודקים השפעה על אירועי לב ועל הכליות עדיין נמשכים. בנוסף, לא ברור מה קורה למשקל אחרי הפסקת הטיפול. לבסוף, אין עדיין השוואה ישירה מול מונג'רו.

במחקרים, המעקב כלל שקילה, מדידת לחץ דם ודופק ובדיקות דם. אצל חולי סוכרת עוקבים גם אחרי HbA1c. עם זאת, אין בדיקת דם שמנבאת מראש כמה משקל אדם מסוים ירד.

האם רטטרוטייד מאושרת וזמינה בישראל?

לא. נכון לסוף אוקטובר, לפי לילי, רטטרוטייד לא אושרה על ידי ה-FDA או על ידי אף רשות אחרת בעולם. החברה הודיעה שהיא מתכננת להגיש בקשת אישור בארה"ב ברבעון הראשון של 2027. לכן, בישראל אפשר לקבל אותה כיום רק במסגרת מחקר קליני.

חשוב להיזהר ממוצרים שנמכרים ברשת בשם התרופה. לילי מזהירה שמוצרים כאלה עלולים להכיל מינון שגוי, מזהמים או חומר אחר לגמרי. בינתיים, יש היום טיפולים מאושרים ויעילים, כמו ויגובי ומונג'רו. כל ארבע קופות החולים נותנות אותם דרך השב"ן בהנחה של כ-50%, והמחירים מפורסמים באתרי הקופות. על בחירת הטיפול המתאים קראו בכתבה תרופות לירידה במשקל: איך בוחרים.

במרפאה שלנו עובדת דיאטנית. בנוסף, לפי הצורך אני מפנה לצוות רב־תחומי מתחום הגוף והנפש: דיאטנים, פסיכולוגים, קאוצ'רים הוליסטיים, נטורופתים ומטפלים ברפואה משלימה, וכן מדריכי פילאטיס ויוגה ומומחים לטכניקות להפחתת מתחים.

שורה תחתונה: תופעות לוואי של רטטרוטייד מול התועלת

רטטרוטייד הראתה במחקרים ירידה ממוצעת של כרבע ממשקל הגוף, ושיפור משמעותי באיזון הסוכר. מנגד, תופעות הלוואי במערכת העיכול שכיחות, ודיסאסתזיה היא תופעה חדשה יחסית שדורשת מעקב. לתרופה עדיין אין אישור, ולכן היום עדיף לבחור בטיפול שכבר קיבל אישור, עם ליווי מקצועי צמוד. אם אתם חושבים על טיפול תרופתי, התייעצו עם מומחה לטיפול בהשמנה.

המידע בכתבה הוא מידע כללי ואינו מחליף ייעוץ רפואי אישי.

שאלות ותשובות

כמה משקל ירדו המשתתפים במחקרים?

ב-TRIUMPH-1, במינון 12 מ"ג, הירידה הממוצעת הייתה 28.3% בקרב מי שהתמידו, ו-25.0% כשכוללים את כל המשתתפים. אצל חולי סוכרת הירידה הייתה נמוכה מעט, כ-20%.

איך התרופה פועלת?

היא מפעילה שלושה קולטנים: GLP-1 ו-GIP, שמגבירים שובע ומשפרים את איזון הסוכר, וגלוקגון, שמעלה את הוצאת האנרגיה ומעודד פירוק שומן.

האם אפשר לקבל רטטרוטייד בישראל?

לא, היא לא מאושרת בשום מקום בעולם. כיום אפשר לקבל אותה רק במסגרת מחקר קליני.

מהי דיסאסתזיה?

זו תחושה חריגה בעור, כמו עקצוץ או צריבה. במחקרים היא הופיעה בשכיחות גבוהה בהרבה מאשר בפלצבו, ורוב המקרים היו קלים עד בינוניים.

מקורות

Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial

Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial

Lilly's triple agonist, retatrutide, successful in two additional Phase 3 obesity trials, delivering significant improvements in weight and A1C

Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity

Lilly's retatrutide delivered greater A1C reduction and more than double the weight loss of Ozempic's highest approved dose in head-to-head trial

Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial

What to know about retatrutide

המחקרים מומנו על ידי חברת לילי.